Достижения в лечении вирусных гепатитов в и с

Опубликовано в журнале:
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология №2, 2007.

Исаков В.А. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ГУ НИИ питания РАМН, Москва

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

В последние 20 лет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ). Тем не менее в мире насчитывается около 350 млн инфицированных [8]. Полагают, что до 40% из этого числа умрут в ближайшие 50 лет вследствие прогрессирования ХГВ в цирроз печени, его декомпенсации и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Опасность ХГВ в качестве предшественника цирроза печени и ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая. Однако, принимая во внимание значительные вариабельность и длительность течения заболевания, огромное количество кофакторов (со стороны макроорганизма и окружающей среды), влияющих на его течение, не было разработано критериев, которые помогали бы врачу определить риск неблагоприятного исхода заболевания у конкретного пациента. В последние годы были завершены крупные эпидемиологические исследования, созданы новые лекарственные препараты, эффективно подавляющие репликацию ВГВ, получены отдаленные результаты их использования, на основании которых были не только разработаны критерии прогрессирования ХГВ, но и изменилось представление о том, какие задачи должны решаться в процессе диагностики и лечения данного заболевания. Можно констатировать, что в начале XXI века была создана новая стратегия лечения ХГВ.

Если задаться вопросом, когда хронический вирусный гепатит В становится опасным и почему, то прежде всего следует вспомнить, откуда берутся больные ХГВ. Известно, что если взрослый заражается вирусом гепатита В, то в подавляющем большинстве случаев (около 90%) острая инфекция заканчивается выздоровлением, а в остальных 10% случаев течение заболевания напоминает таковое у лиц, заразившихся вирусом при рождении от инфицированной матери. Для них характерна фаза иммунной толерантности с медленной сероконверсией HBeAg и сохраняющимся умеренным уровнем ДНК ВГВ в крови (около 100 000 копий на мл). Именно такие пациенты и составляют большинство инфицированных ВГВ в мире на сегодняшний день [10]. Учитывая, что более чем у 80% из них заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, такие больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее ни активного наблюдения, ни тем более проведения каких-либо лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться цирроз печени [4]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (&gt 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии HBeAg [13]. Также важно помнить, что ВГВ обладает значительным канцерогенным действием и может провоцировать возникновение ГЦК даже при отсутствии цирроза печени. Все это косвенно свидетельствует в пользу того, что пациенты с неактивным гепатитом имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.

Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход хронической инфекции ВГВ, является уровень вируса в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL были проанализированы результаты наблюдения за 3653 пациентами (2925 из которых были HBeAg-негативными) в течение 11,4 лет [2]. Была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью ГЦК (рис. 1). Кроме того, эта зависимость наблюдалась и среди лиц без HBeAg, нормальным уровнем АЛТ и без цирроза печени. Достоверность полученных результатов сохранялась после стандартизации по возрасту, полу, уровню потребления алкоголя и курения.

Рис. 1. Зависимость заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [2]

Интересно, что риск ГЦК был ниже у пациентов, у которых в процессе наблюдения вирусная нагрузка уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, а у пациентов, вирусная нагрузка у которых увеличилась, была отмечена самая высокая заболеваемость ГЦК. Наибольший риск возникновения ГЦК был у пациентов с вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл или выше (отношение шансов — 10,1). Даже при уменьшении в процессе наблюдения вирусной нагрузки ниже уровня в 10 000 копий/мл риск возникновения ГЦК все еще оставался достаточно высок (отношение шансов — 3,8). Иными словами ГЦК возникает у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в 10 раз чаще, а у больных с низкой вирусной нагрузкой примерно в 4 раза чаще, чем у лиц контрольной группы, то есть не инфицированных ВГВ. Эти данные не только убедительно доказывают, что ГЦК может развиваться при отсутствии цирроза печени и активного гепатита, но что частота ее возникновения напрямую зависит от вирусной нагрузки. Все это позволяет предположить, что уменьшение вирусной нагрузки в течение заболевания (в том числе и с помощью терапии) существенно снижает риск возникновения ГЦК.

Эта же группа исследователей представила анализ наблюдения за 3582 пациентов (2923 из которых были HBeAg-негативными на момент начала наблюдения) для проведения оценки риска возникновения цирроза печени [6]. В период наблюдения (40 038 человеко-лет) было зарегистрировано 365 случаев цирроза печени. Риск возникновения цирроза печени зависел от величины вирусной нагрузки в начале наблюдения и достоверно различался в подгруппах больных (рис. 2). Многофакторный анализ показал, что риск развития цирроза печени не зависел от наличия HBeAg и от исходной активности АЛТ.

Рис. 2. Зависимость заболеваемости циррозом печени от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [в]

И, наконец, результаты исследования, в котором в течение 46,9 месяцев наблюдали 3233 пациента, инфицированных ВГВ, также доказали связь между содержанием ДНК ВГВ в крови и возникновением ГЦК и цирроза печени [13]. В отличие от вышеприведенных исследований в этом было продемонстрировано, что даже при практически нормальном уровне АЛТ (в 0,5-1 раз выше нормы) развивается цирроз печени. В 50% наблюдений он развился при низкой вирусной нагрузке (менее 10 000 копий/мл).

Все эти исследования ставят принципиально важный вопрос: какой уровень ДНК ВГВ считается безопасным? Иными словами, насколько необходимо подавлять репликацию вируса, чтобы кардинально снизить или совсем исключить риск возникновения цирроза печени и ГЦК? До последнего времени считалось, что риск развития осложнений ВГВ существенен, если вирусная нагрузка составляет 100 000 копий/мл или выше. Однако вышеприведенные результаты опровергают правильность данного положения. Так, в ретроспективном исследовании на 165 пациентах с гепатитом В ни уровень АЛТ, ни сероконверсия HBeAg не были достоверно связаны с вирусной нагрузкой [3]. Более чем у половины пациентов после сероконверсии HBeAg вирусная нагрузка составляла больше 100 000 копий/мл, в то же время у 45% больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом вирусная нагрузка была меньше 100 000 копий/мл. В другом исследовании при сравнении групп больных с циррозом печени (79 человек) и носителями ВГВ (158 человек) оказалось, что цирроз печени развился у 67,1% пациентов значительно позже сероконверсии HBeAg [12]. Интересно, что у пациентов, у которых развился цирроз печени, в 37,7% наблюдений вирусная нагрузка составляла более 100 000 копий/мл, а в 24,5% наблюдений — менее 10 000 копий/мл. В целом, у пациентов с циррозом печени исходный уровень вирусной нагрузки был достоверно выше, чем у пациентов без цирроза (р = 0,02). Таким образом, хроническая виремия ВГВ даже на низком уровне может сопровождаться прогрессированием поражения печени и развитием осложнений, что совпадает с результатами эпидемиологических исследований. Таким образом, очевидно, что безопасным уровнем виремии считается наиболее низкий. На сегодняшний день это предельно определяемое количество ВГВ в крови с помощью полимеразной цепной реакции — 300-400 копий/мл.

Итак, если эти выводы справедливы, тогда в результате лечения, снижающего вирусную нагрузку, у больных должны реже развиваться осложнения и хронический гепатит не должен прогрессировать. Метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований показал, что снижение вирусной нагрузки в процессе терапии — единственно независимый прогностический фактор успешного лечения как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных пациентов [11]. В исследовании на 63 HBeAg-позитивных пациентах, получавших в течение 3 лет лечение ламивудином в 56% случаев индекс гистологической активности (ИГА) уменьшился на 2 балла, в 33% наблюдений не изменился и только у 11% пациентов ухудшился [5]. Важно, что индекс фиброза уменьшился на 1 пункт у 63% пациентов, в том числе и у 73% пациентов с циррозом печени. Только у 3 (9%) пациентов фиброз, по данным серийных биопсий печени, прогрессировал в мостовидный и у 1 (2%) больного развился цирроз. Главный вывод этого исследования заключается в том, что и удачное лечение, и прогрессирование заболевания зависели от вирусной нагрузки. В процессе лечения у 65% пациентов ВГВ приобрел YMDD мутацию, вследствие которой возникла резистентность к ламивудину, и препарат не подавлял репликацию вируса столь же эффективно, как в начале лечения. Дополнительно проведенный анализ показал, что у больных без YMDD мутации (и низкой вирусной нагрузкой) вышеописанное улучшение гистологической картины печени наступило в 77% случаев, а ухудшение лишь в 5%, в то же время, в подгруппе пациентов с YMDD мутацией (и, соответственно, более высокой вирусной нагрузкой) эти показатели составили 44 и 15% соответственно. У всех пациенты с прогрессированием заболевания (3 с фиброзом и 1 с циррозом печени) наблюдались YMDD мутация и более высокий уровень вирусной нагрузки по сравнению с остальными.

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 185 HBeAg-негативных пациентов, было показано, что у 71% пациентов, получавших адефовир в течение 96 недель, вирусная нагрузка составила меньше 1000 копий/мл, что сопровождалось уменьшением ИГА на 4,7 балла по сравнению с исходным уровнем. У них также достоверно уменьшился индекс фиброза. Характерно, что среди получавших плацебо такой же уровень вирусной нагрузки отмечался лишь в 8% наблюдений. Эти исследования показывают, что фиброз и даже цирроз являются обратимыми при стойком уменьшении вирусной нагрузки.

В другом исследовании была изучена связь между подавлением репликации вируса и осложнениями цирроза печени. В группе из 651 пациента (58% HBeAg-положительные) с гистологически подтвержденным выраженным фиброзом или циррозом печени изучали эффективность лечения ламивудином в сравнении с плацебо в течение 5 лет [9]. Исследование было завершено через 32 месяца в виду явного преимущества ламивудина. Гораздо меньше пациентов, принимавших ламивудин, умерло от осложнений цирроза печени или ГЦК (7,8 против 17,7%, р = 0,001). Прогрессирование цирроза печени (увеличение класса по классификации Чайлд-Пью) реже наступало в группе пациентов, получавших ламивудин (3,4 против 8,8%), также в этой группе снижался риск возникновение ГЦК (3,9 против 7,4%). И вновь, как и в предыдущих исследованиях, клинические показатели эффективности были обусловлены влиянием терапии на вирусную нагрузку. Среди лиц с прогрессированием цирроза печени на фоне приема ламивудина основную массу составили пациенты с YMDD мутацией, то есть вирусная нагрузка которых не контролировалась противовирусной терапией. Так, у пациентов с YMDD мутацией цирроз прогрессировал в 7% наблюдений, если же вирус оставался чувствительным к ламивудину и вирусная нагрузка контролировалась, цирроз прогрессировал менее чем у 1% пациентов.

Из вышепредставленных данных становится понятным, что основной задачей терапии хронического ВГВ является стойкое подавление репликации вируса в течение длительного времени, так как необходимы годы для регрессии воспалительного процесса в печени и ремоделирования сформировавшейся фиброзной ткани. Эта же задача стоит и при лечении циррозов печени, сформировавшихся вследствие хронического ВГВ. Только удержание репликации на как можно более низком уровне удлиняет ремиссию и уменьшает осложнения, включая возникновение ГЦК.

Очевидно, что для достижения этой цели в большей степени подходят аналоги нуклеозидов, как пероральные препараты с высоким профилем безопасности, которые могут применяться длительно и непрерывно. Недостаток, свойственный данному классу препаратов, резистентность вируса резистентности к ним.

Следует отметить, что частота возникновения резистентности связана с противовирусной активностью, так как при лечении препаратом с более выраженной противовирусной активностью резистентность возникает реже и в гораздо более поздние сроки. Данная закономерность отражена на рис. 3 и 4. Как видно из представленных на них данных, наиболее выраженным противовирусным действием и наилучшим профилем резистентности обладает энтекавир. За 2 года у пациентов, не получавших ранее терапию нуклеозидами, не были зафиксированы штаммы вируса, резистентных к энтекавиру. 3-летнее наблюдение показало, что вирусологический рецидив, обусловленный резистентностью к энтекавиру, наблюдался менее чем у 1% пациентов, не получавших ранее нуклеозиды [14]. Эти свойства и определяют клиническую эффективность препарата.

Puc. 3. Выраженность противовирусного действия различных препаратов на момент окончания курса терапии стандартными дозами в течение 48 недель

Рис. 4. Увеличение числа резистентных штаммов ВГВ на фоне терапии аналогами нуклеозидов. Цит. с изменениями по [14], а также Lai С. et at. Clin Infect Dis 2003; 36: 687-96 u Hadziyannis S. et al. Gastroenterology 2006 [in press]

В двух мультицентровых контролируемых исследованиях, в которые были включены как HBeAg-позитивные, так и HBeAg-негативные пациенты, энтекавир по всем клиническим показателям превосходил ламивудин в течение курса терапии длительностью 48 недель (табл. 1) [1, 7]. Увеличение терапии до 96 недель улучшило эти показатели в группе энтекавира. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите количество пациентов с содержанием ДНК ВГВ было ниже порога чувствительности метода (менее 300 копий/мл) составил 80%, в то же время в группе, получавшей ламивудин, он составил всего лишь 39% (p &lt 0,001) [15]. Аналогично, при HBeAg-негативном хроническом гепатите на 96-й неделе лечения этот показатель составил 94% и 77% (p &lt 0,001) соответственно [17].

Таблица I. Результаты применения энтекавира и ламивудина в течение 48 недель у пациентов с активным хроническим гепатитом В

Таким образом, выраженная репликация ВГВ под действием энтекавира выразилась в более быстром уменьшении вирусной нагрузки, сопровождавшейся регрессией патологического процесса в печени у значительного числа пациентов. Результаты крупных мультицентровых исследований вновь подтвердили справедливость представлений о том, что вирусная нагрузка у больных ХГВ является не только важным критерием отдаленных исходов болезни, но и важным фактором клинической эффективности применяемой противовирусной терапии. Небольшое исследование, выполненное на группе из 47 больных с циррозом печени, также подтвердило правильность подобных выводов (рис. 5) [16]. Как видно из представленных на рис. 5 данных, энтекавир превосходил ламивудин как по числу пациентов с неопределяемой ДНК ВГВ, так и по регрессии воспалительного процесса в печени. Следует отметить, что энтекавир — первый из нового поколения аналогов нуклеозидов, созданных специально для лечения вирусного гепатита В и обладающий выраженным противовирусным эффектом. Ближайшие 5-7 лет ознаменуются появлением целого ряда аналогов нуклеозидов разнообразных по механизму действия и так же обладающих выраженной противовирусной активностью (табл. 2). Современная стратегия лечения ХГВ предполагает, что основой определения риска осложнений и отдаленных исходов заболевания является вирусная нагрузка, она же является критерием эффективности лечения. Невозможность элиминации вируса у большинства пациентов предполагает, что основным методом лечения является длительное подавление репликации вируса. Уже сейчас ясно, что такая стратегия, пусть и не идеальная, гарантирует отсутствие прогрессирования заболевания у подавляющего числа пациентов, а в случае ранней фазы таких осложнений, как цирроз печени может обеспечить его стабилизацию, уменьшение риска возникновения ГЦК, а в ряде случаев и регрессию фиброзных изменений. Существующий недостаток нуклеозидов — появление резистентных штаммов ВГВ с созданием новых, более интенсивно подавляющих репликацию вируса препаратов существенно уменьшен, а для пациентов, у которых вирус уже резистентен, в качестве терапии выбора может быть предложен переход на новый препарат или применение комбинации препаратов.

Рис. 5. Сравнительная эффективность лечения цирроза печени энтекавиром или ламивудином в течение 48 недель. Цит. по [16]

Таблица 2. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, зарегистрированные в США/странах ЕС или на стадии клинических исследований

Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb

источник

Обмен знаниями, общение и поддержка людей с гепатитом

Сообщение Nessi » 23 янв 2017 01:37

Размещаю ссылки на объемные презентации с актуальной на текущий момент информацией.
На русском языке . в кои-то веки.
(У Бацких С.Н. как всегда самые красочные презентации)))

14 декабря 2016 года в ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора прошел научно-практический семинар «Современные достижения диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов». В ходе научно-практического семинара ведущие эксперты Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, а также практикующие врачи из Москвы, Подмосковья и других регионов России обсудили новые возможности диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов.

Проблема вирусных гепатитов по-прежнему остается очень актуальной. «За последние несколько лет произошла революция в возможностях лечения хронического гепатита С, – отметил руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора, заведующий научно-консультативным клинико-диагностическим центром Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, д.м.н. Владимир Петрович Чуланов. – Сегодня это хроническое заболевание может быть излечено с эффективностью, близкой к 100%, чего нельзя сказать ни об одном другом хроническом заболевании».

Владимир Петрович отметил, что 2016 год стал особенным в отношении борьбы с вирусными гепатитами. В мае текущего года Всемирная ассамблея здравоохранения впервые в истории приняла Глобальную стратегию по борьбе с вирусными гепатитами. А осенью этого же года Европейское региональное бюро ВОЗ приняло Региональную стратегию по борьбе с вирусными гепатитами с целью ликвидации хронического гепатита С. При этом в Глобальной стратегии ВОЗ поставлены очень амбициозные цели: к 2030 году заболеваемость хроническими гепатитами должна снизиться на 90%, а смертность – на 65%. «Это будет возможно, если положения Глобальной стратегии, в частности, о доступе к лечению, будут выполняться. А инструменты для того, чтобы справиться с хроническим гепатитом С, у нас есть: современные тест-системы, которые есть в России и за рубежом, позволяют выявлять вирус с очень высокой чувствительностью: от 10 до 30 МЕ/мл», – подчеркнул руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора.

Владимир Петрович также подчеркнул, что в 2015 году заболеваемость хроническим гепатитом С в Российской Федерации составляла 38 случаев на 100 тыс. населения. В абсолютных цифрах это составило 55 тысяч новых случаев хронического гепатита С.

При этом руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора обратил внимание на значительные достижения в лечении хронического гепатита С. «С 1989 до 2012 года основу лечения составляли различные схемы на основе препаратов интерферона. Постепенно эффективность этого лечения увеличилась, но была далека от ожидаемой. В 2014 году появились совершенно новые препараты, которые изменили лицо терапии хронического вирусного гепатита С. Эффективность такой терапии превосходит 90%, значительно выросла и ее безопасность. Сегодняшнее лечение на основе прямых противовирусных препаратов без интерферона практически лишено каких-либо нежелательных явлений», – подчеркнул Владимир Чуланов. Это позволило повысить приверженность пациентов лечению, поскольку ранее многие из них отказывались от стандартной терапии, узнав о ее возможных последствиях. Кроме того, новые подходы к лечению отличаются короткими сроками и удобством схемы приема препаратов. Также это расширило наши возможности в лечении сложных групп пациентов, у которых были различные противопоказания к назначению препаратов интерферона.

«Изменились и те предикторы, которые мы используем для противовирусного лечения. Если раньше мы оценивали целый комплекс факторов, то сегодня имеем лишь два значимых предиктора: тяжелый фиброз и мутации лекарственной устойчивости. Сегодня эффективность современных безинтерфероновых схем лечения хронического вирусного гепатита С составляет 96-98% для генотипа 1а, 99-100% – для генотипа 1b, 95-98% – для генотипа 2 и 90-94% – для генотипа 3», – добавил Владимир Чуланов.

II.
Презентация «Что нового в международных рекомендациях по диагностике и лечению хронического гепатита С 2016 г.: EASL, AASLD, WHO».
Рассказывая о международных рекомендациях по диагностике и лечению вирусных гепатитов, к.м.н., эксперт Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Эдуард Бурневич подчеркнул, что в настоящий момент 130-170 миллионов людей в мире инфицированы вирусным гепатитом С. «Распространенность гепатита С зависит от региона мира – от 0,01-0,1% в Великобритании и Скандинавии до 15-20% в Египте», – отметил он.

Эдуард Бурневич также напомнил, что в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL), все первичные больные хроническим гепатитом С и больные с ранее неэффективным лечением с компенсированным и декомпенсированным заболеванием печени подлежат противовирусной терапии.

III.
Презентация «Лекарственная устойчивость вируса С: что мы знаем и умеем сегодня».
Одним из наиболее актуальных вопросов борьбы с вирусными гепатитами является лекарственная устойчивость вируса гепатита С. «Основные методы выявления мутаций резистентности – прямое секвенирование, которое широко используется в лабораторной диагностике, и секвенирование нового поколения или глубокое секвенирование, обладающее высокой пропускной способностью, но требующее дорогостоящего оборудования и реагентов», – сказала специалист НККДЦ ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора Ксения Булатова.

Также она отметила общие принципы повторного лечения пациентов с мутациями резистентности: смена класса препаратов прямого противовирусного действия, включение в схему лечения СОФ и РБВ, увеличение продолжительности курса лечения, применение комбинации из трех препаратов прямого противовирусного действия разных классов, а также ожидание появления новых препаратов противовирусного действия второго поколения с хорошим профилем резистентности.

IV.
Презентация «Хронический гепатит В: значимость проблемы и нерешенные вопросы».
О значимости проблемы хронического гепатита В рассказал д.м.н., профессор Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Джамал Абдурахманов. «Частота развития хронической HBV-инфекции у новорожденных составляет 90%, у детей от 1 года до 14 лет – 20%, а у иммунокомпетентных взрослых – только 1%. Поэтому профилактика перинатального инфицирования – ключевое условие элиминации HBV-инфекции», – подчеркнул он.

V.
Презентация «Пациент с ХГС и генотипом 1: оптимальные подходы к лечению».
Говоря о лечении пациентов с хроническим гепатитом С и генотипом 1, к.м.н., научный сотрудник ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора Сергей Бацких отметил: «Среди факторов, ассоциированных с эффективностью противовирусной терапии можно отметить генотип вируса, наличие мутаций устойчивости, стадию фиброза, вирусную нагрузку, сопутствующую терапию и терапию в анамнезе. Индивидуальный подход к каждому больному с хроническим гепатитом С является ключевым фактором обеспечения максимальной эффективности противовирусной терапии».

VI.
Презентация «Пациент с ХГС и генотипом 2: оптимальные подходы к лечению».
Тему продолжила д.м.н., профессор Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Ольга Знойко, рассказав о лечении пациентов с хроническим гепатитом С и генотипом 2. «Чтобы выявить RF_2b/1b, нужно делать специальное обследование – секвенирование NS5B области генома у пациентов, которым, по данным стандартного обследования, определен генотип 2 ВГС. Полигенотипная схема «Даклатасвир» + «Софосбувир» в настоящий момент является единственной патогенетически оправданной для лечения больных, инфицированных RF_2b/1b ВГС, так как доказана ее противовирусная активность в отношении как генотипа 1, так и генотипа 2 вирусного гепатита С», – отметила эксперт.

VII.
Презентация «Пациент с ХГС и генотипом 3: оптимальные подходы к лечению».
Об оптимальных подходах к лечению пациентов с хроническим гепатитом С третьего генотипа рассказала Нина Мамонова, специалист НККДЦ ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора. «Для лечения пациентов с генотипом 3 вирусного гепатита С допустимо применение ИНФ-содержащих схем и безинтерфероновая комбинация «Софосбувира» и «Даклатасвира». У пациентов без цирроза и опыта предыдущего лечения схема «Софосбувир» + «Даклатасвир» может применяться в течение 12 недель, ее эффективность высока и составляет 90-97%. Также лечение пациентов с циррозом печени и с опытом предыдущего лечения требует назначения «Рибавирина» и увеличения сроков лечения до 24 недель», – сказала Нина Мамонова.

Докладчики и темы докладов:
Чуланов Владимир Петрович, НККДЦ ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, д.м.н.
«Диагностика и лечение гепатита С: оглядываясь назад и всматриваясь в будущее».
Бурневич Эдуард Збигневич, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, к.м.н.
«Что нового в международных рекомендациях по диагностике и лечению хронического гепатита С 2016 г.: EASL, AASLD, WHO».
Булатова Ксения Витальевна, НККДЦ ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора
«Лекарственная устойчивость вируса С: что мы знаем и умеем сегодня».
Абдурахманов Джамал Тинович, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, д.м.н., профессор
«Хронический гепатит В: значимость проблемы и нерешенные вопросы».
Бацких Сергей Николаевич, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, к.м.н.
«Пациент с ХГС и генотипом 1: оптимальные подходы к лечению».
Знойко Ольга Олеговна, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, д.м.н., профессор
«Пациент с ХГС и генотипом 2: оптимальные подходы к лечению».
Мамонова Нина Алексеевна, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора
«Пациент с ХГС и генотипом 3: оптимальные подходы к лечению».

источник

В последние годы в Российской Федерации сложилась крайне неблагополучная эпидемическая ситуация с гепатитом С (ГС). Имеет место повсеместный и значительный рост показателей заболеваемости этой инфекцией, имеющей высокую социально-экономическую значимость (3,2 на 100 тыс. населения в 1994 г. — первом году официальной регистрации ГС и 19,3 — в 1999 г.; в Москве соответственно 2,9 и 45,1). Удельный вес ГС в структуре острых вирусных гепатитов в РФ вырос за эти годы с 2,3% до 19,8%. Такая ситуация связана не только с улучшением диагностики ГС, но и с истинным ростом числа заболевших.

Рост показателей заболеваемости ГС особенно тревожен в связи с необычайно большой частотой формирования хронических форм. Развитие их, по данным О.О. Знойко, 1994, Г.А. Мартынюк с соавт., 1998; С.Н. Соринсона, 1998, имело место у 41-58% больных острым ГС, у которых заболевание протекало с желтухой и у 80% — без желтухи. У 20% больных хроническим ГС отмечено в дальнейшем формирование цирроза печени с последующим развитием у 3-8% гепатоцеллюлярной карциномы (Kiwamu Okita, 2000).

В настоящее время не вызывает сомнений, что отчетливая активизация эпидемического процесса ГС, резкий рост показателей заболеваемости, изменение возрастного состава заболевших гепатитом С (преобладание среди них молодежи) обусловлены «эпидемией наркомании» в стране, широким распространением внутривенного употребления наркотических препаратов и прежде всего среди лиц 15-25 лет (Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, 2000). У 50,6-56,6% больных острым ГС установлено в последние годы заражение ГС-вирусом при внутривенном введении наркотиков, хотя в 1995 г. такой путь инфицирования имел место лишь у 16,6% заболевших (Н.Ю. Бахлыкова, 1998; О.Н. Ершова, 2000 г. и др.). Эти данные, а также отсутствие средств специфической профилактики ГС-вирусной инфекции (вероятность появления в ближайшие годы вакцины против гепатита С, к сожалению, мала) позволяют считать актуальным рассмотрение вопроса о широте распространения этой инфекции в отдельных «группах риска». Решение его позволит улучшить своевременное выявление и лечение лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), а также разработку и реализацию комплекса мер, направленных на профилактику ГС-вирусной инфекции в этих группах.

Совершенно очевидно, что такие группы составляют прежде всего лица, имеющие большую «парентеральную нагрузку», частые и тесные «кровяные контакты». Медицинские работники, у которых по роду профессиональной деятельности высок риск инфицирования ВГС, обоснованно могут быть включены в одну из этих групп. Об этом убедительно свидетельствуют результаты определения частоты выявления антител к вирусу ГС (анти-ВГС) у медработников, имевших по роду своей работы в лечебных учреждениях наиболее частые «кровяные контакты» (сотрудников хирургических и реанимационных отделений, оперирующих акушеров-гинекологов, работников лабораторий), и у лиц группы сравнения, состоящей из безвозмездных доноров крови и беременных женщин (И.В. Шахгильдян с соавт., 1994, 1995; С.Э. Умиров, 1994; Г.А. Мартынюк, 1997; Н.Ю. Бахлыкова, 1998; Е.В. Лисицина, 1998; С.Н. Кузин с соавт., 1999 и др.). Анти-ВГС (методом ИФА) у этих категорий медиков обнаруживали в 2,0-2,5 раза чаще, чем у лиц группы сравнения (таблица).

Следует отметить, что, по данным С.Н. Кузина (1998), у 90,0% медработников г. Владимира с наличием анти-ВГС выявляли в ПЦР РНК-вируса и было установлено преобладание 1b генотипа (у 50%) ВГС. Эти данные свидетельствуют об активном инфекционном процессе, наличие репликации вируса у подавляющего большинства медиков, у которых выявлены анти-ВГС в крови.

Таблица. Частота обнаружения анти-ВГС у медицинских работников высокого риска инфицирования (Россия, Украина, Узбекистан)

Заслуживает внимания тот факт, что из числа медработников, у которых были обнаружены анти-ВГС, 17,6% имели стаж работы до 5 лет, 29,4% — от 6 до 10 лет и 53,0% — свыше 10 лет (О.Н. Ершова, 2000). По данным Г.А. Мартынюк (1997), у медиков, проработавших в лечебных учреждениях более 10 лет, анти-ВГС определяли в 4,5 раза чаще, чем со стажем менее 10 лет (соответственно 9,7% и 2,1%). У врачей Владимира, как было установлено (Е.В. Лисициной, 1998), также отмечен отчетливый рост частоты выявления этих антител с увеличением стажа работы (5,7% у проработавших менее 10 лет и 10,6% — со стажем более 10 лет).

Сегодня не вызывает сомнений, что гепатит С обоснованно может быть отнесен к профессиональным заболеваниям медработников. И, естественно, вызывает большую тревогу выраженный рост показателей заболеваемости этой инфекцией среди них (И.А. Храпунова, 1999). В Москве, например, по данным официальной регистрации, показатели заболеваемости ГС среди медработников в 1998 г. по сравнению с 1995 г. выросли почти в 5 раз (соответственно 5,6 и 1,2 на 100 тыс. медиков). И это только по данным официальной статистики, при учете лишь желтушных форм острого ГС, которые, как известно, представляют только «видимую часть айсберга» (Г.А. Мартынюк с соавт. 1998), на один желтушный случай острого ГС приходится шесть, протекающих без желтухи). Такой рост этих показателей среди медиков не может не волновать, заставляет еще раз обратить внимание на качество и полноту проводимых в лечебных учреждениях профилактических мероприятий.

Предупреждение профессионального заражения вирусом ГС строится на реализации универсальных мер профилактики. Эти меры профилактики хорошо известны, но не всегда выполняются в полном объеме. К ним относятся индивидуальные меры защиты (использование защитной одежды — прежде всего перчаток), применяемые при контакте медработника со слизистыми оболочками больного или его раневыми поверхностями, при работе с кровью, ее препаратами, другими биологическими жидкостями пациентов, а также правильное обращение с использованными острыми медицинскими инструментами. Выполнение всех этих мер требует определенных навыков, которых, к сожалению, нет у начинающих медработников, с чем и может быть связано наиболее частое их инфицирование вирусом ГС в первые годы профессиональной деятельности.

Другой группой наиболее высокого риска заражения ВГС являются лица, регулярно употребляющие наркотические препараты, вводимые внутривенно. По данным М.И. Михайлова с соавт. (1999), при обследовании 43 таких лиц в возрасте от 14 до 38 лет со стажем приема наркотиков от 8 месяцев до 5 лет анти-ВГС были выявлены у 31 из них (72,1%). Аналогичные данные были получены Н.Ю. Бахлыковой (1998) при обследовании в Сургуте 193 человек, использующих внутривенное введение наркотиков: анти-ВГС были обнаружены у 158 (81,3%). Интересно, что еще 6-7 лет назад (в 1993) Г.А. Трецкая, обследуя 158 человек, вводивших наркотики внутривенно, анти-ВГС определяла лишь у 19,4%. Высокий риск инфицирования вирусом ГС этой группы лиц в настоящее время во многом объясняется все более широким применением внутривенного введения наркотических препаратов, преобладанием группового характера их приема, редким использованием одноразовых шприцев, частым применением общих шприцев и игл без достаточной их стерилизации (т.е. загрязненных кровью). Об этом убедительно свидетельствуют результаты анкетирования 103 потребителей психоактивных веществ, приводимые в работе М.И. Михайлова с соавторами (1999). Было установлено, что 82,4% участвовали в групповом приеме наркотиков. Только 8,5% использовали одноразовый шприц, лишь 16% его кипятили; 60,0% промывали шприц водой из-под крана, а 4,3% вообще его не обрабатывали. Риск инфицирования наркоманов увеличивает практикуемое сегодня добавление крови для «очистки» наркотических веществ (при подпольном их изготовлении), использование общей посуды, ложки, фильтра, что, несомненно, расширяет возможности контаминации наркотика. Такая ситуация делает понятной большую частоту заражения наркоманов, применяющих парентеральное введение наркотиков (как вирусом гепатита С, так и вирусом гепатита В и иммунодефицита человека). В этой связи все более широкое применение молодежью наркотических препаратов, вводимых внутривенно, сегодня по праву можно считать главной причиной роста заболеваемости гепатитом С (как и ГВ и ВИЧ-инфекции). Отсюда понятна важность и актуальность разработки и реализации широких программ, направленных на борьбу с наркоманией, привлечения к этой работе не только медиков, но и педагогов, работников правоохранительных органов, других государственных структур, ибо в настоящее время проблема гепатита С превратилась из медицинской в социальную.

Еще одну группу риска составляют лица, находящиеся в заключении. При обследовании 49 заключенных во Владимире и 417-в Сургуте анти-ВГС определяли соответственно у 24,5% и 22,2% из них (Е.В. Лисицина, 1998; Н.Ю. Бахлыкова, 1998). Такая большая частота обнаружения анти-ВГС у лиц, находящихся в заключении, может быть связана с широким использованием парентерального введения наркотиков, изменением у многих из них половой ориентации (гомосексуализм), широким распространением татуировок, снижением иммунитета, высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

Высокий риск инфицирования вирусом ГС установлен и у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. (Е.А. Савин, 1992; И.В. Шахгильдян с соавт., 1995; Е.В. Лисицина, 1998; С.Н. Кузин, 1998; О.Н. Ершова, 2000; М.Л. Зубкин с соавт., 2000 и др.). При обследовании 224 таких больных в разных городах России анти-ВГС были обнаружены у 28,9% в Москве, 46,2% — Владимире, 26,4% — С.-Петербурге, т.е. их определяли в 20 и более раз чаше, чем у безвозмездных доноров (С.Н. Кузин, 1998). Аналогичные данные получены позднее О.Н. Ершовой (2000) и М.Л. Зубкиным с соавт. (2000), выявившими инфицирование ВГС соответственно у 24,2% и 28% больных, у которых проводили лечение гемодиализом (нередко у них имела место микст-инфекция — сочетание гепатитов В и С).

Принципиальное значение имеет установленный М.Л. Зубкиным с соавт. (2000) факт, что у 86% больных с анти-ВГС, лечившихся гемодиализом, была выявлена в ПЦР РНК этого вируса, что свидетельствовало о его активной репликации. При этом у 73% обнаружен генотип 1b ВГС, реже и одинаково часто (в 9%) встречались генотипы 1а, 2а, За. Установлена отчетливая зависимость частоты выявления анти-ВГС от длительности нахождения на программном гемодиализе: анти-ВГС обнаружены у 17,4% пациентов, находившихся на лечении до одного года, и у 40,6%, получающих лечение в течение пяти лет (Е.А. Савин, И.В. Шахгильдян с соавт., 1999). Широкое распространение ГС среди таких пациентов связано с трудностью стерилизации аппаратов для экстракорпоральной детоксикации.

Из других групп риска, которые составляют пациенты с гематологическими, венерическими, онкологическими заболеваниями, следует отметить широкое распространение ГС-вирусной инфекции среди больных гемофилией. Из 78 больных гемофилией, обследованных в Москве, анти-ВГС были обнаружены у 74,3%, причем у 93% из них выявлена РНК вируса ГС. Такое широкое инфицирование может быть объяснено регулярным введением криопреципитата, приготовленного из донорской плазмы (С.Н. Кузин, 1998). В заключение следует отметить одну особенность ГС. В отличие от гепатита В широта распространения ГС-вирусной инфекции в семьях больных хроническим ГС, а также частота перинатальной передачи ГС-вируса невелика (С.Э. Умиров, 1994; И.В. Шахгильдян с соавт., 1995, 1997; С.Н. Кузин с соавт., 1998; О.Н. Ершова с соавт., 2000). Лишь у 1,1% родственников больных хроническим ГС (их мужей и жен) выявлено при динамическом обследовании в течение года появление ранее отсутствовавших анти-ВГС (С.Э. Умиров, 1994). Перинатальная передача ВГС происходит в 3,5 раза реже вируса ГВ (имеет место лишь у 5,7% детей, родившихся у женщин с наличием анти-ВГС в крови). Передача ВГС от матери к ребенку происходит только в случаях наличия у матери РНК вируса (О.Н. Ершова с соавт., 2000).

Знание групп высокого риска заражения вирусом гепатита С, представление о причинах широкого распространения ГС-вирусной инфекции среди лиц, составляющих эти группы, проведение их регулярного обследования — залог успешной работы по выявлению и своевременному лечению тех, кто инфицирован ВГС, реализации в полном объеме профилактических мероприятий.

источник

Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

После знакомства с лекцией Вы узнаете:

После знакомства с лекцией Вы узнаете:

• о специфических маркерах вирусов гепатита;
• о патогенезе поражения печени при HBV-инфекции и роли эндогенного интерферона в этом процессе, а также о вирусах-мутантах;
• о возможности одновременного инфицирования двумя и тремя вирусами гепатита;
• о многосистемности поражения при HBV-и HCV-инфекции:

• о принципах противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени и причинах ее неэффективности.

И сследования последнего десятилетия с использованием иммунологических методов и методов молекулярной биологии (молекулярной гибридизации, полимеразной цепной реакции — ПЦР) значительно расширили представления о патологии, обусловленной вирусами гепатита. Этому в значительной мере способствовали идентификация вируса гепатита С (HCV) методом рекомбинантной ДНК (в 1989 г.) и разработка методики серологической диагностики этой инфекции. В 1995 г. группой исследователей лаборатории Abbott (Чикаго, США) на основании результатов изучения агента GB молекулярно-биологическим был клонирован и охарактеризован вирус гепатита G (относящийся к флавивирусам и сходный по характеристике с HCV ) и также разработан метод серологической диагностики этой инфекции.
В настоящее время известны следующие вирусы гепатита: A (HAV), В (HBV), С (HCV), D (HDV), Е (HEV), F (HFV) и G (HGV). Хронизация инфекции доказана для HBV, HCV, HDV (который существует в организме только при наличии HBV) и HGV. Для этих вирусов характерны одинаковые пути распространения (в том числе через кровь и ее продукты) и длительная персистенция в организме, что отличает их от HAV и HEV, которые, как полагают, не могут длительно персистировать. Однако в последние годы появились сообщения об отдельных случаях хронизации гепатита А, свидетельствующие о возможной персистенции HAV.
Одним из важнейших открытий последних лет является установление факта репликации HBV и HCV вне печени (в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения), в связи с чем пришлось отказаться от представления о гепатоцитах как единственном месте размножения этих вирусов. Это также способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения, наблюдаемого при данных инфекциях, что позволяет рассматривать вирусный гепатит не как болезни печени, а как инфекционное заболевание, или системную (генерализованную) инфекцию.
Далее будут рассмотрены различные аспекты патологии, обусловленной вирусами гепатита, главным образом, на примере HBV-инфекции. Как из вестно, HBV был впервые идентифицирован 30 лет тому назад (Blumberg, 1965), однако его биология была расшифрована в последние 10 лет.
Возбудитель гепатита В — крупный ДНК-содержащий вирус семейства гепаднавирусов. Его полный вирион — частица Дейна — имеет ядро, окруженное оболочкой. Ядро содержит частично сдвоенную циркулярную ДНК (ДНК HBV), ДНК-полимеразу, обеспечивающую воспроизведение вирусного генома и высокоспецифический полипептид — ядерный антиген (HBcAg); с ядром также связан е-антиген (HBeAg). На наружной оболочке вируса находится поверхностный антиген (HBsAg). Частицы HBsAg неоднородны. Они содержат общую детерминанту а и 4 различающихся детерминанты: d, у, w, г. Антигены HBV, антитела к ним, а также ДНК HBV и ДНК-полимераза являются специфическими маркерами данной инфекции.
HBV передается через кровь и ее продукты, вмешательства с использованием игл (инъекции, татуировка, акупунктура и др.), сексуальные и семейные контакты. Группами высокого риска заражения являются больные, находящиеся на гемодиализе, медицинские работники, наркоманы. Большую роль в распространении HBV играет вертикальная передача от матери к плоду или новорожденному. Из общего числа носителей HBsAg в мире (более 300 млн) около 25% инфицируются HBV в перинатальном периоде. У хронических носителей HBsAg велик риск (25%) развития тяжелой болезни печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Глобальное распространение HBV (а также HCV) представляет серьезную проблему для здравоохранения. В частности, с чисто экономической точки зрения, гепатит В является более значительной проблемой, чем СПИД, от которого больные умирают быстрее — до того, как успеет развиться длительное хроническое заболевание. От болезней печени, обусловленных HBV, в мире ежегодно умирают от 1 до 2 млн человек.
Для распознавания инфекции, обусловленной вирусами гепатита, служат методы определения маркеров этих вирусов в сыворотке крови, тканях печени и других органов. В клинической практике используют определение сывороточных маркеров вирусов гепатита.
Определен широкий спектр клинико-морфологических проявлений инфекции HBV, в патогенезе которых рассматриваются: репликация вируса в печени и вне ее, гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические нарушения.
В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимоотношение факторов «хозяина» и вируса. Тонкие патогенетические механизмы этого сложного процесса недостаточно изучены, однако считается установленным, что факторы хозяина (вероятно, генетические) определяют тот или иной ответ на инфекцию: возможность ее персистенции, репликации, продукцию антигенов и характер иммунного ответа.
HBV-инфекция сопровождается неспецифическим гуморальным, а также специфическим гуморальным и клеточным ответами.
Последние включают иммунную реакцию на антигены вируса HBsAg, HBcAg, HBeAg и печеночноспецифический липопротеин. Установлено, что в иммунном ответе участвует также входящий в структуру HBV терминальный протеин.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обусловливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание реакций ГЗТ и иммунокомплексных реакций. С последними связывают развитие васкулитов.
При инфицировании HBV наиболее полно изучено поражение печени. Может иметь место отсутствие иммунного ответа на экспозицию к HBV, что обусловлено наличием у ряда лиц иммунитета (повидимому, анти-HBV). У некоторых пациентов возникает состояние «здорового носительства», когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg при отсутствии некроза гепатоцитов. В других случаях развивается острая атака, выраженность которой варьирует от безжелтушной до фульминантной. При разрешении острого вирусного гепатита В (ОВГ-В) из сыворотки крови исчезает HBsAg (через 46 недель после появления первых симптомов заболевания). Хронизация процесса сопровождается HBs-антигенемией. Наличие в анамнезе желтушной формы ОВГ лишь у 30-40% больных хроническими заболеваниями печени В (ХЗП-В) свидетельствует о большей склонности к хронизации «мягких», субклинических форм гепатита.
Изучение патогенеза поражения печени при инфекции HBV показало, что этот вирус сам по себе не является цитотоксическим. Аизис инфицированных гепатоцитов, элиминация вируса и исход ОВГ-В зависят от иммунного ответа хозяина, при этом критически важной в детерминировании течения и исходов HBV-инфекции является система эндогенного интерферона (И(Р).
При ОВГ-В активная репликация вируса приводит к повышению продукции эндогенного ИФ и его взаимодействию через систему HLA-антигенов с иммунной системой хозяина. В результате этого на поверхности гепатоцитов концентрируется HBcAg, который стимулирует иммунный ответ, что ведет к скоплению цитотоксических Т-клеток, лизирующих инфицированные гепатоциты. Наступает выздоровление.
В патогенезе хронического гепатита В (ХГ -В) основное значение имеет отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса, что может быть связано со снижением продукции ИФ или ингибицией клеточного ответа на ИФ терминальным протеином.
Цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными и деструкция гепатоцитов прогрессирует. Неэффективность иммунного ответа также может быть связана с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных HBV. В то же время, под влиянием «иммунного давления» на вирус возникают мутантные формы его генома, в частности, в области precore HBcAg, которые «избегают» иммунного надзора и не элиминируются.
Хроническая HBV-инфекция разделяется на две фазы: активной репликации (HBeAg+) и интеграции (HBeAg-). Предполагалось, что сероконверсия HBeAg в HBeAb отражает прекращение репликации и благоприятный исход. Однако в дальнейшем было установлено, что у 10% HBeAb+ больных имеют место прогрессирование поражения печени и продолжающаяся репликация вируса (наличие ДНК HBV в сыворотке крови). У этих HBeAb+ носителей был выделен мутант, неспособный продуцировать HBeAg из-за дефектов в области precore и получивший обозначение HBeAg-отрицательный (HBeAg-) мутант.
Показано, что у одних и тех же больных могут обнаруживаться смешанные вирусные популяции (дикий тип и мутант HBeAg). Так, при первом обследовании мутант HBeAg был обнаружен у 30% HBeAg+ больных и у 78% HBeAb+ больных. На протяжении последующих двух лет появление мутанта отмечено у 39% больных, имевших первоначально только дикий тип вируса. В некоторых случаях мутант полностью и необратимо заменяет дикий тип вируса. Сохраняя репликативную активность, мутант остается патогенным и влияет на ответ на ИФ, если его содержание превышает 20% общей виремии.
Необходимо отметить, что пока не получено доказательств зависимости варианта поражения печени от специфического вирусного генотипа, так как один и тот же вирусный геном может обусловливать две разные болезни. Так, мутант HBeAg, «избегающий» иммунного надзора, обнаруживается у больных фульминантным гепатитом В и ХГ-В. При первоначальном инфицировании мутантом у нового хозяина может развиться фульминантный гепатит, которого не было у старого хозяина. Вышесказанное является подтверждением ведущей роли иммунного ответа хозяина в возникновении различных вариантов поражения печени при инфицировании одним и тем же вирусным генотипом.
Одинаковые пути передачи инфекции вирусов гепатита В, С и D могут приводить к одновременной или последовательной инфекции в различных сочетаниях. Прежде всего речь идет о HDV — дефектном РНК-вирусе, для репликации которого требуется «содействие» HBV.
HBV- и HDV-инфекции возникают одновременно или происходит суперинфицирование лиц, которые уже являются носителями HBV.
Инфицирование HDV ведет к утяжелению поражения печени: так, сывороточные маркеры HDV обнаруживают у одной трети больных фульминантным гепатитом В, Появились сообщения об инфицировании ряда больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) тремя вирусами (В, С и D) , при этом суперинфекция HCV и HDV у больных ХЗП-В наблюдается одновременно или последовательно. Эта тройная инфекция чаще имеет место у наркоманов, но не только у них. При изучении интерференции вирусов гепатита установлено, что HCV может подавлять репликацию HBV и HDV.
Двойная инфекция (HBV и HCV) как при остром, так и при хроническом течении не является редкой, а взаимодействие этих вирусов может играть важную роль в развитии фульминантного гепатита, а также ГЦК у больных циррозом печени (ЦП). Показано, что на молекулярном уровне эти два вируса могут ингибировать друг друга, однако это сопровождается нарастанием степени поражения гепатоцитов.
Интенсивно изучается коинфекция ВИЧ и HBV ( а также HCV и HDV). Как известно, возникновению эпидемии СПИДа в США в начале 80-х годов предшествовало появление большого количества наркоманов и гомосексуалистов на протяжении 70-х годов и значительное увеличение заболеваемости ОВГ-В. Сывороточные маркеры HBV обнаруживают у 81-100% больных СПИДом. Представляет интерес проводимое на молекулярном уровне изучение интерференции ВИЧ и вирусов гепатита, а также влияния на них ряда препаратов, используемых для лечения СПИДа.
Клинические проявления HBV-инфекции весьма разнообразны.
Это касается как поражения печени, так и внепеченочных поражений. С HBV-инфекцией могут встретиться врачи разных специальностей. Клиническая картина ОВГ-В и ХГ-В может варьировать от бессимптомной болезни до фатальной печеночной недостаточности.
Внепеченочные поражения наблюдаются в сочетании с поражением Определен широкий спектр клинико-морфологических проявлений инфекции HBV, в патогенезе которых рассматриваются: репликация вируса в печени и вне ее, гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические нарушения.
В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимоотношение факторов «хозяина» и вируса. Тонкие патогенетические механизмы этого сложного процесса недостаточно изучены, однако считается установленным, что факторы хозяина (вероятно, генетические) определяют тот или иной ответ на инфекцию: возможность ее персистенции, репликации, продукцию антигенов и характер иммунного ответа.
HBV-инфекция сопровождается неспецифическим гуморальным, а также специфическим гуморальным и клеточным ответами.
Последние включают иммунную реакцию на антигены вируса HBsAg, HBcAg, HBeAg и печеночноспецифический липопротеин. Установлено, что в иммунном ответе участвует также входящий в структуру HBV терминальный протеин.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обусловливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание реакций ГЗТ и иммунокомплексных реакций. С последними связывают развитие васкулитов.
При инфицировании HBV наиболее полно изучено поражение печени. Может иметь место отсутствие иммунного ответа на экспозицию к HBV, что обусловлено наличием у ряда лиц иммунитета (повидимому, анти-HBV). У некоторых пациентов возникает состояние «здорового носительства», когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg при отсутствии некроза гепатоцитов. В других случаях развивается острая атака, выраженность которой варьирует от безжелтушной до фульминантной. При разрешении острого вирусного гепатита В (ОВГ-В) из сыворотки крови исчезает HBsAg (через 46 недель после появления первых симптомов заболевания). Хронизация процесса сопровождается HBs-антигенемией. Наличие в анамнезе желтушной формы ОВГ лишь у 30-40% больных хроническими заболеваниями печени В (ХЗП-В) свидетельствует о большей склонности к хронизации «мягких», субклинических форм гепатита.
Изучение патогенеза поражения печени при инфекции HBV показало, что этот вирус сам по себе не является цитотоксическим. Аизис инфицированных гепатоцитов, элиминация вируса и исход ОВГ-В зависят от иммунного ответа хозяина, при этом критически важной в детерминировании течения и исходов HBV-инфекции является система эндогенного интерферона (И(Р).
При ОВГ-В активная репликация вируса приводит к повышению продукции эндогенного ИФ и его взаимодействию через систему HLA-антигенов с иммунной системой хозяина. В результате этого на поверхности гепатоцитов концентрируется HBeAg, который стимулирует иммунный ответ, что ведет к скоплению цитотоксических Т-клеток, лизирующих инфицированные гепатоциты. Наступает выздоровление.
В патогенезе хронического гепатита В (ХГ-В) основное значение имеет отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса, что может быть связано со снижением продукции ИФ или ингибицией клеточного ответа на ИФ терминальным протеином.
Цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными и деструкция гепатоцитов прогрессирует. Неэффективность иммунного ответа также может быть связана с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных HBV. В то же время, под влиянием «иммунного давления» на вирус возникают мутантные формы его генома, в частности, в области prec ore HBeAg, которые «избегают» иммунного надзора и не элиминируются.
Хроническая HBV-инфекция разделяется на две фазы: активной репликации (HBeAg+) и интеграции (HBeAg-). Предполагалось, что сероконверсия HBeAg в НВеАЬ отражает прекращение репликации и благоприятный исход. Однако в дальнейшем было установлено, что у 10% HBeAb+ больных имеют место прогрессирование поражения печени и продолжающаяся репликация вируса (наличие ДНК HBV в сыворотке крови). У этих HBeAb+ носителей был выделен мутант, неспособный продуцировать HBeAg из-за дефектов в области precore и получивший обозначение HBeAg-отрицательный (HBeAg-) мутант.
Показано, что у одних и тех же больных могут обнаруживаться смешанные вирусные популяции (дикий тип и мутант HBeAg). Так, при первом обследовании мутант HBeAg был обнаружен у 30% HBeAg+ больных и у 78% HBeAb+ больных. На протяжении последующих двух лет появление мутанта отмечено у 39% больных, имевших первоначально только дикий тип вируса. В некоторых случаях мутант полностью и необратимо заменяет дикий тип вируса. Сохраняя репликативную активность, мутант остается патогенным и влияет на ответ на ИФ, если его содержание превышает 20% общей виремии.
Необходимо отметить, что пока не получено доказательств зависимости варианта поражения печени от специфического вирусного генотипа, так как один и тот же вирусный геном может обусловливать две разные болезни. Так, мутант HBeAg, «избегающий» иммунного надзора, обнаруживается у больных фульминантным гепатитом В и ХГ-В. При первоначальном инфицировании мутантом у нового хозяина может развиться фульминантный гепатит, которого не было у старого хозяина. Вышесказанное является подтверждением ведущей роли иммунного ответа хозяина в возникновении различных вариантов поражения печени при инфицировании одним и тем же вирусным генотипом.
Одинаковые пути передачи инфекции вирусов гепатита В, С и D могут приводить к одновременной или последовательной инфекции в различных сочетаниях. Прежде всего речь идет о HDV — дефектном РНК-вирусе, для репликации которого требуется «содействие» HBV.
HBV- и HDV-инфекции возникают одновременно или происходит суперинфицирование лиц, которые уже являются носителями HBV.
Инфицирование HDV ведет к утяжелению поражения печени: так, сывороточные маркеры HDV обнаруживают у одной трети больных фульминантным гепатитом В, Появились сообщения об инфицировании ряда больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) тремя вирусами (В, С и D), при этом суперинфекция HCV и HDV у больных ХЗП-В наблюдается одновременно или последовательно. Эта тройная инфекция чаще имеет место у наркоманов, но не только у них. При изучении интерференции вирусов гепатита установлено, что HCV может подавлять репликацию HBV и HDV.
Двойная инфекция (HBV и HCV) как при остром, так и при хроническом течении не является редкой, а взаимодействие этих вирусов может играть важную роль в развитии фульминантного гепатита, а также ГЦК у больных циррозом печени (ЦП). Показано, что на молекулярном уровне эти два вируса могут ингибировать друг друга, однако это сопровождается нарастанием степени поражения гепатоцитов.
Интенсивно изучается коинфекция ВИЧ и HBV ( а также HCV и HDV). Как известно, возникновению эпидемии СПИДа в США в начале 80-х годов предшествовало появление большого количества наркоманов и гомосексуалистов на протяжении 70-х годов и значительное увеличение заболеваемости ОВГ-В. Сывороточные маркеры HBV обнаруживают у 81-100% больных СПИДом. Представляет интерес проводимое на молекулярном уровне изучение интерференции ВИЧ и вирусов гепатита, а также влияния на них ряда препаратов, используемых для лечения СПИДа.
Клинические проявления HBV-инфекции весьма разнообразны.
Это касается как поражения печени, так и внепеченочных поражений. С HBV-инфекцией могут встретиться врачи разных специальностей. Клиническая картина ОВГ-В и ХГ-В может варьировать от бессимптомной болезни до фатальной печеночной недостаточности.
Внепеченочные поражения наблюдаются в сочетании с поражением печени или как самостоятельные заболевания, чаще у женщин, причем может быть вовлечен один орган или развиться многосистемное заболевание.
Выделяют две группы механизмов поражения органов при инфицировании HBV. Первая группа представлена патологией, обусловленной реакциями ГЗТ, сочетающимися с иммунокомплексными реакциями: ОВГ, ХГ, патология суставов, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, гранулематоз), панкреатит, гастрит; синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит.
Вторая группа — патология преимущественно иммунокомплексного генеза, которая представляется чрезвычайно полиморфной. Она обусловлена, главным образом, васкулитами, развивающимися вследствие повреждающего воздействия иммунных комплексов, содержащих антигены HBV. В эту категорию входят синдром сывороточной болезни, кожные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь и синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, полинейропатия, синдром Гийена — Барре, папулезный акродерматит детей (синдром Джонотти — Кристи), хронический гломерулонефрит.
Особую группу при инфицировании HBV составляют патологии системы крови: иммунные цитопении, периферическая панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают не только с инфицированием HBV органов кроветворения, но и с репликацией и последующей интеграцией этого вируса в клетки костного мозга, лимфатических узлов и селезенки, мононуклеарные клетки крови.
Для больных ХЗП-В характерен широкий спектр изменений лабораторных показателей: помимо повышения уровня билирубина (как правило, незначительного) и нарастания активности аминотрансфераз сыворотки крови наблюдаются гипергаммаглобулинемия (в наших наблюдениях до 73 г/л), положительный LE-клеточный тест, наличие ревматоидного фактора, цитопении, лимфоцитоз, эозинофилия, высокая СОЭ.
Следует отметить, что внепеченочные поражения и ряд указанных выше лабораторных показателей (выраженная гипергаммаглобулинемия, положительный LE-клеточный тест) расценивались ранее как признаки аутоиммунного (люпоидного) гепатита, этиология которого считается неизвестной. Однако в последующем было установлено наличие этих признаков у части больных вирусными ХЗП, а в настоящее время изучается (и в отдельных случаях установлена) роль вирусов гепатита А, В и вирусов герпеса в этиологии аутоиммунного гепатита.
Частота хронизации ОВГ-В составляет 10%, а при коинфекции или суперинфекции HDV достигает 70-70%, ХГ переходит в ЦП у 15-30% больных, при сочетании с HDV-инфекцией — у 70-80% (в том числе у 15% в течение 2 лет). Развитие ГЦК чаще наблюдается на фоне ЦП, однако имеет место и в отсутствие предшествующего поражения печени.
Хроническая HBV-инфекция может долгое время протекать бессимптомно, в том числе у лиц, перенесших желтушную форму ОВГ. Первыми признаками хронизации могут быть печеночные (увеличение печени и/или селезенки, желтуха’) и (или) внепеченочные симптомы. Клиническая картина ХЗП-В может видоизменяться или впервые определяться появлением признаков декомпенсированного ЦП или ГЦК. У больных с латентно протекающим ХЗП-В (чаще у мужчин в возрасте около 50 лет, до того считавшими себя здоровыми) могут «внезапно» появиться признаки декомпенсированного ЦП с резистентным асцитом, лихорадкой, абдоминальным болевым синдромом.
Обследование выявляет ГЦК на фоне ЦП.
По данным Клиники терапии и профзаболеваний им. Е.М. Тареева, 33% больным с ХЗП-В ставятся ошибочные диагнозы, среди которых наиболее часто фигурируют: холецистит, «гепатохолецистит», геморрагический васкулит, ревматизм, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, заболевания системы крови. Отмечающееся до настоящего времени позднее распознавание ХЗП-В обусловлено их длительным латентным течением и неправильной оценкой внепеченочных поражений, которые могут являться первыми или наиболее яркими признаками хронизации инфекции.
Современный уровень знаний о HBV и методические возможности выявления этой инфекции позволяют раньше рас познавать заболевания, обусловленные этим вирусом, что крайне важно для проведения успешного лечения. Представляется целесообразным всех впервые обращающихся за медицинской помощью или проходящих диспансеризацию лиц обследовать на наличие сывороточных маркеров HBV (HBsAg) и HCV (анти-HCV) . Не должны ос- таваться без внимания выявляемые увеличение печени и/или селезенки, «сосудистые звездочки», повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови.
При диспансеризации лиц, перенесших ОВГ, необходимо учитывать не только печеночные, но и внепеченочные признаки хронизации HBV-инфекции, а также возможность ее длительного бессимптомного течения.
Больные с установленным диагнозом ХЗП-В подлежат диспансеризации с целью прослеживания динамики активности болезни, фаз развития вируса и определения показаний к противовирусной терапии, а также выявления признаков развития ГЦК (периодическое исследование (х-фетопротеина сыворотки крови, УЗИ у больных ЦП).
Диспансеризация является обязательной для больных ХЗП-В, получающих или закончивших лечение противовирусными препаратами.
Лечение ХЗП вирусной этиологии основывается на современной концепции их развития с учетом фазы вирусной инфекции (репликации, интеграции) и индуцированных вирусом иммунопатологических реакций. Главными целями лечения вирусных ХЗП являются подавление или элиминация вируса, достижение ремиссии болезни и снижение инфекционности. Для лечения используются нативные и рекомбинантные интерфероны, обладающие противовирусной, иммуномодулирующей и антилимфоцитарной активностью. Наиболее широко применяется рекомбинантный Ot-интерферон (ИФ- a 2b, ИФ- a 2a).
В качестве показаний к лечению рассматриваются следующие.
I. Наличие признаков активной репликации HBV, HCV, HDV:

а) при ХЗП, независимо от степени их активности;

б) в отсутствие ХЗП (для предупреждения развития патологии);

в) при внепеченочных заболеваниях, обусловленных вирусом гепатита (узелковый периартериит, гломерулонефрит, эссенциальная смешанная криоглобулинемия и др.), в том числе сочетающихся с ХЗП.

II. Предупреждение хронизации ОВГ, в частности гепатита С, которому свойственна высокая частота хронизации (60-75% и выше).
При отборе больных для лечения противовирусными препаратами используется ряд критериев. Предикаторами наиболее благоприятного ответа на лечение являются: низкий уровень ДНК HBV, РНК HCV и HDV; высокая активность АлАт; короткая продолжительность болезни; приобретение болезни в зрелом возрасте; отсутствие ЦП.
Противопоказания к лечению: декомпенсированный ЦП; развитие ГЦК; сопутствующие заболевания, в том числе алкоголизм. В последнее время перечень показаний увеличивается, в частности, предложена тактика лечения малыми дозами ИИ ) больных декомпенсированным ЦП.

При рассмотрении вопроса о противовирусной терапии рекомендуется биопсия печени, которая позволяет составить более точное представление о характере поражения печени (степени активности и стадии болезни) и возможном прогнозе, а также определить сроки начала лечения (например, немедленно начать лечение при выявлении признаков формирования ЦП и возможность отложить его на некоторое время при невысокой активности ХГ).
Таблица 1. Серологические маркеры вирусов гепатита.

На практике судят о наличии репликации HBV, как правило, по обнаружению в сыворотке крови HBeAg, HBcAb и lgM. Однако при выявлении этих маркеров исключить репликацию невозможно и в таких случаях целесообразно исследование сыворотки на ДНК HBV методом ПЦР, который позволяет выявить репликацию даже в отсутствие HBsAg.
Таблица 2. Лечение интерфероном : дозы препарата, длительность их применения, частота положительных результатов.

Полный ответ на лечение характеризуется клиническим улучшением, нормализацией активности аминотрансфераз, исчезновением сывороточных маркеров репликации вирусов, а также снижением степени активности печеночного процесса по данным гистологического исследования. После прекращения лечения через определенные сроки могут наступать обострения (почти у половины больных), однако их частота, по данным последних лет, снижается при более длительных курсах лечения с применением больших доз. По данным Perrillo, при ХГ-В после успешной терапии обострения наступали у 513% респондеров, как правило, в первый год после окончания лечения, У большинства респондеров наблюдалось устойчивая ремиссия, даже при продолжительности наблюдения более 5 лет, а лица, у которых наступали обострения, обычно отвечали на второй курс лечения. Наиболее часто обострения наблюдаются при ХГ-D и ХГ-В с преобладанием мутанта HBeAg. В последнем случае частота обострений достигает 85% , если содержание мутанта превышает 20% общей виремии. Таким образом, прогрессирование болезни и ответ на И(Р не регулируются не только наличием или отсутствием мутанта HBeAg, но и его пропорцией в общей вирусной популяции. Становится очевидной необходимость как можно более раннего лечения больных ХГВ, до того, как мутант HBeAg достигнет значительного уровня.
Лечение противовирусными препаратами ХЗП вирусной этиологии требует тщательного наблюдения за переносимостью препаратов и рядом лабораторных показателей, в том числе активностью аминотрансфераз. Установлено, что через 2-3 мес после начала лечения активность аминотрансфераз может нарастать, сопровождаясь исчезновением HBeAg и снижением уровня ДНК HBV. Этот феномен, отражающий цитолиз гепатоцитов и элиминацию вируса, наблюдается у 37% больных ХГ-В и рассматривается как признак благоприятно го ответа на лечение. Однако у некоторых больных это может сопровождаться резким ухудшением состояния, появлением желтухи, энцефалопатии, что требует временной отмены ИФ.
К побочным эффектам ИФ относятся: гриппоподобный синдром (лихорадка, ознобы, миалгии, артралгии), утомляемость, ухудшение настроения и депрессия, алопеция, цитопении, гипо- или гипертиреоидизм, образование нейтрализующих антител к ИФ. Выраженность и устойчивость этих явлений может потребовать снижения дозы, а иногда изменения ритма введения препарата, и, как правило, эти явления поддаются коррекции или исчезают самостоятельно.
Может иметь место появление аутоантител (антинуклеарных, к гладкой мускулатуре, тиреоидных микросомальных).
Для лечения внепеченочных заболеваний, обусловленных HBV и HCV, также используются противовирусные препараты: при узелковом периартериите (в сочетании с кортикостероидами и плазмоферезом), гломерулонефрите, эссенциальной смешанной криоглобулинемии и др.
Среди причин неэффективности лечения интерфероном HBVинфекции рассматриваются: ингибиция клеточного ответа на ИФ терминальным протеином (чем частично можно объяснить тот факт, что все больные отвечают на длительное лечение высокими дозами препарата); преобладание мутанта HBeAg в общей вирусной популяции; «недоступная» локализация вируса. Последняя обусловлена его внепеченочной репликацией: в мононуклеарных клетках периферической крови, лимфатических узлов, селезенки; в клетках костного мозга; в легких, миокарде, почках, экзокринных железах, сосудах различной локализации и др.
Существуют и другие факторы, с которыми связывают недостаточную эффективность ИФ при лечении ХЗП: холестаз (результаты улучшаются при одновременном назначении урсодезоксихолевой кислоты); избыточное отложение железа в ткани печени (удаление железа с помощью повторных кровопусканий повышает эффективность лечения); образование антител к ИФ. Для повышения эффективности ИФ у больных ХГ низкой степени активности рекомендуется предварительный короткий курс лечения кортикостероидами с их быстрой отменой, что ведет к так называемому иммунному «рикошету», т.е.
восстановлению иммунной компетенции, необходимой для гибели гепатоцитов и элиминации вируса.
С целью повышения эффективности лечения используют также комбинацию нативного ИФ и цитокинов, действующих как иммуномодуляторы, а также препаратов с различными противовирусными механизмами действия (ИФ и рибавирин). Изучается эффективность при HBV-инфекции новых аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения других вирусных инфекций, в частности ВИЧ.

источник