Альфа-фетопротеин (АФП) ‒ белок сыворотки крови развивающегося эмбриона человека и млекопитающих животных. У взрослых особей он почти полностью исчезает из крови вскоре после рождения, но появляется при развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также раке яичка и яичников. В этих случаях АФП используется как специфический маркер этих опухолей для их диагностики и оценки эффективности лечения [1, 4].
Экспрессия гена АФП в печени происходит при процессах некроза и воспаления в печени, сопровождающихся нарушением межклеточного взаимодействия гепатоцитов [1]. Исследование, проведенное группой авторов в США, показывает, что нормальная регенерация печени не стимулирует синтез АФП [1].
В наибольшей степени клеточно-матриксные взаимодействия в печени нарушаются при ГЦК, что подтверждается тем, что самые высокие сывороточные уровни АФП регистрируются именно при этой патологии, а его концентрация зависит от объема и темпов роста опухоли [5, 14, 15]. Кроме этого, повышенные уровни АФП являются фактором риска развития ГЦК у больных циррозом печени (ЦП) [6, 7]. Повышение уровня АФП характерно и для ЦП [1], поскольку при этом заболевании также нарушаются клеточно-матриксные взаимодействия гепатоцитов вследствие усиления фиброзообразования в печени.
При хронических вирусных гепатитах выявлена прямая корреляция между степенью фиброза в печени и уровнем АФП [12]. В одном из исследований [8] сообщается о том, что у больных хроническим гепатитом В с повышенным уровнем АФП в течение 8 лет чаще развивался ЦП и ГЦК, а также выше была летальность по сравнению с больными хроническим гепатитом В с нормальным уровнем АФП. В другом исследовании повышенный уровень АФП при компенсированном HCV-ЦП ассоциировался с меньшей выживаемостью больных [11].
Таким образом, по литературным данным, имеются предпосылки для использования АФП в качестве прогностического маркера выживаемости при ЦП, особенно с учетом того факта, что определение АФП в сыворотке крови можно отнести к рутинным биохимическим исследованиям. Нерешенными остаются вопросы определения пороговых прогностических уровней АФП при ЦП и временных периодов, на которые этот прогноз распространяется.
Цель исследования ‒ определить прогностическое значение уровня альфа-фетопротеина крови больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии.
Материал и методы исследования
Исследование обсервационное, проспективное (когортное), с оценкой конечной твердой точки – наступления летального исхода от ЦП. В исследование были включены 107 больных ЦП вирусной (В, С, В + С), алкогольной и смешанной (алкогольно-вирусной) этиологии. Возраст больных от 18 до 72 лет (Me = 50,8 лет), 50 мужчин и 57 женщин. Период наблюдения за больными составлял от 1 до 36 месяцев. За все время наблюдения умерли 43 из 107 пациентов. Данные о дате смерти пациентов, умерших вне стационара, получены по результатам телефонных опросов родственников. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 8 больных, остальным выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени с деформацией сосудистого рисунка по данным УЗИ, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности и инструментально доказанного синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Вирусная этиология установлена по данным вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры HBV (HBsAg, а/т классов M и G к HBcAg, ДНК HBV), HCV (а/т классов M и G к HCV, РНК HCV) и HDV (а/т к HDV). Алкогольная этиология ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем.
Все пациенты проживали на территории Томской области. У всех включенных в исследование пациентов получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании, а также всем больным вручен информационный листок испытуемого. Никакие исследования не проводились, если была вероятность развития серьезных осложнений и предполагаемая польза от исследования была меньше возможного вреда, причиняемого здоровью пациентов.
Критерии включения больных в исследование: верификация в Томской областной клинической больнице диагноза ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией (асцит, кровотечение или острый алкогольный гепатит) ЦП вирусной, алкогольной и смешанной этиологии; согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология − правожелудочковая сердечная недостаточность, сахарный диабет тяжелого течения, онкопатология, туберкулез, аутоиммунные заболевания, болезни почек с почечной недостаточностью, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, психические заболевания; острые инфекционные заболевания; отказ больного от участия в исследовании.
Основные этиологические варианты ЦП – это алкогольный ЦП (41,4 %) и алкогольно-вирусный ЦП (40,5 %). Доля вирусных ЦП – 18,1 %.
Больные были разделены на 2 группы (умершие – 1-я группа и выжившие – 2-я группа) по периодам: 1, 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев. Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту. На первом этапе проанализирована ассоциация этиологического варианта ЦП с выживаемостью больных, находящихся на одной стадии болезни (одного класса ЦП по Чайлду‒Пью). Поскольку не было получено статистически значимых различий по частотам распределения различных этиологических вариантов ЦП в группах умерших и выживших больных по всем периодам, в дальнейшем группы сравнивались между собой по указанным периодам без учета этиологических вариантов заболевания.
Уровень АФП определялся методом иммуноферментного анализа (ИФА) наборами производства «Алкор Био» (Россия, С.-Петербург).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США). Проверка групп на нормальность распределения признаков проведена с помощью критерия Лиллиефорса. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения (p Примечания : * – число больных, ** – медиана, ^ – нижний квартиль, ^^ – верхний квартиль.
Медиана уровня АФП у больных класса А (n = 16) составила 3,60 МЕ/мл, 95 % ДИ [2,08; 5,96]. Медиана уровня АФП у больных класса В (n = 60) составила 7,55 МЕ/мл, 95 % ДИ [5,50; 10,10]. Медиана уровня АФП у больных класса С (n = 31) составила 7,40 МЕ/мл, 95 % ДИ [4,96; 10,50]. Тест Краскела‒Уоллиса показал наличие статистически значимых различий (р = 0,024) уровня АФП между классами ЦП. Попарный анализ тестом Манна‒Уитни уровней АФП между классами ЦП выявил наличие статистически значимых различий между классом А и классом В (р = 0,007), а также между классом А и классом С (р = 0,025). Статистически значимых различий между классами В и С не выявлено (р = 0,78).
Вычитая области пересечения 95 % ДИ уровня АФП между классом А, с одной стороны, и классами В и С, с другой, получаем пороговый уровень АПФ, равный 5,96 МЕ/мл, превышение которого свидетельствует о развитии декомпенсации ЦП (чувствительность 0,58; специфичность 0,81). Прогностичность положительного теста составляет 95 %, а прогностичность отрицательного теста – 25 %, из чего следует, что данный тест можно рекомендовать для верификации декомпенсированного ЦП при уровнях АФП, превышающих пороговый, а не для определения компенсированного ЦП при уровнях АФП, меньших порогового. Не получено статистически значимых корреляций уровня АФП с активностью индикаторных ферментов цитолиза − АсАТ и АлАТ (p > 0,05), что позволяет сделать вывод о том, что повышение уровня АФП в основном обусловлено стадией ЦП, а не его активностью.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что уровень АПФ позволяет дифференцировать компенсированный ЦП (класс А) от декомпенсированного (классы В и С).
Известно, что нарушение клеточно-матриксных отношений в печени является лучшим индуктором синтеза АФП гепатоцитами [1]. При ЦП степень нарушений клеточно-матриксных отношений увеличивается в результате процессов фиброзообразования в печени, ведущих к разобщению гепатоцитов, что наблюдается при прогрессировании заболевания. По данным литературы, уровень АФП прямо коррелирует со степенью фиброза в печени [12]. Поэтому утяжеление стадии ЦП, проявляющееся усилением фиброзообразования в органе, сопровождается увеличением синтеза АФП. Соответственно декомпенсацию заболевания, исходя из наших результатов, можно установить по превышению обозначенного порогового уровня АФП. Очень перспективным представляется изучение взаимосвязи синтеза АФП и прогрессирования фиброзообразования в печени, которое можно мониторировать по высокой активности нейтрофильной эластазы, альфа-1-протеиназного ингибитора и низкой концентрации фибронектина и пептид-связанного гидроксипролина сыворотки крови [2, 3].
Имеется исследование, в котором изучалась связь достижения устойчивого вирусологического ответа и уровня АФП при проведении противовирусной терапии при HCV-инфекции (при гепатите и ЦП). Установлено, что при уровне АФП менее 5,7 МЕ/мл устойчивый вирусологический ответ был достигнут у 58,7 % больных, а при превышении установленного уровня только у 19,2 % пациентов [13]. Эти данные в определенной степени подтверждают связь повышенного уровня АФП с утяжелением заболевания печени, при котором противовирусная терапия оказывается менее эффективной [9, 10].
По нашим данным, активность ЦП не влияет на уровень АФП, что подтверждается отсутствием корреляции уровня АФП с активностью аминотрансфераз. Поэтому можно утверждать, что стадия заболевания, а не его активность, вносит основной вклад в повышение уровня АФП при ЦП.
Отсутствие связи уровня АФП с выживаемостью при ЦП отчасти можно объяснить тем, что в нашем исследовании не принимали участие больные ЦП, осложненным развитием ГЦК, которая, несомненно, увеличивает летальность.
Таким образом, контроль уровня АФП как при первичном обследовании больных ЦП, так и в динамике позволяет оценивать стадию ЦП, однако не позволяет независимо от других клинических данных прогнозировать риск развития летального исхода. В связи с полученными нами результатами, а также с тем обстоятельством, что больные ЦП относятся к группе высокого риска развития ГЦК, необходимо у них 2 раза в год контролировать уровень АФП. При выявлении повышенного уровня АФП необходимо проведение компьютерной или ядерно-магнитно-резонансной томографии печени для скринингового обследования на ГЦК.
Гарганеева Н.П., д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Томск;
Агеева Т.С., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Томск.
источник
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему: Прогностическое значение определения онкологических маркеров при вирусном гепатите С
Автореферат диссертации по медицине на тему Прогностическое значение определения онкологических маркеров при вирусном гепатите С
ШКУРО Андрей Владимирович
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С
14.00.46 — клиническая лабораторная диагностика 14.00.10 — инфекционные болезни
Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Военно-медицинской академии им С.М.Кирова
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Владимир Леонидович ПАСТУШЕНКОВ доктор медицинских наук Константин Валерьевич ЖДАНОВ
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Валерий Валентинович КУЗНЕЦОВ доктор медицинских наук, профессор Елена Николаевна ВИНОГРАДОВА
Ведущее учреждение: Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России
Защита диссертации состоится N (%) 100 100
После лечения АлАТ >1ч! (%)*** 35,0+7,6*** 88,5+6,4
АФП (нг/мл)* Ответ на лечение (%)*** 3,7+1,1* 62,5+7,7 6,8+1,6 7,7+5,3
После лечения АлАТ > N (%)* 52,6+11,2*»* 19,0+8,7***
РНК НСУ (%)♦ АФП (нг/мл) Ответ на лечение (%)* 52,6+11,2*** 4,2+2,3* 47,4+11,2 28,6+10,1*** 3,2+0,9* 71,4+10,1
*р Шкуро, Андрей Владимирович :: 2004 :: Санкт-Петербург
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ НСУ-ИНФЕКЦИИ И КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).’.
ГЛАВА 2.0БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С.
ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОНКОМАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С
НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ.
ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С
НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.
Введение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Шкуро, Андрей Владимирович, автореферат
Актуальность исследования. Вирусные гепатиты человека представляют традиционно трудную проблему, все еще далекую от своего решения. В настоящее время в мире насчитывается более 350 млн. инфицированных вирусом гепатита В и около 300 млн. — вирусом гепатита С, число которых растет с каждым годом (Шахгильдян И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули Д., 1999). В России заболеваемость гепатитом С за период с 1995 по 2003 годы увеличилась в 4,5 раза (П.И. Огарков и соавт., 2001; Онищенко Г.Г., 2003). В США, по данным Национального института здоровья (NTH), ВГС инфицировано более 4 млн. человек. Ежегодно в мире 1 млн. человек погибает от патологии, связанной с вирусными гепатитами, в том числе 700 тыс. от цирроза и 300 тыс. от карциномы печени (Львов Д.К., 1995; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999). Особенно актуальной стала проблема хронических вирусных гепатитов, в частности гепатита С, который многими исследователями рассматривается не как исход или, тем более, осложнение острого, а как фаза единого инфекционного процесса (Соринсон С.Н., 1998; Антонова Т.В. 1999; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Рахманова А.Г. и соавт., 1999; Сологуб Т.В. и соавт., 1999). Широкое внедрение в практическую гепатологию современных иммунологических и молекулярно-биологических методов диагностики, а также гистологических исследований печени с применением морфометрии и гистохимии способствует формированию качественно новых подходов к изучению проблемы вирусного гепатита С (Виноградова E.H., 1997; Чирский B.C., 1997; Мукомолов С.Л., 1998; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Жданов К.В., 2000; Perrillo R.P., 1997). В литературе достаточно подробно рассмотрены этиология, патогенез, клиника и лечение данного заболевания (Карпищенко А.И., 1999; Калинина Н.М., 1998; Ю.В. Лобзин и соавт., 2003; Lok A.S.F., Gunaratnam N.T., 1997; Spengler U. et al. 1996). Однако многие проблемы остаются весьма актуальными и мало изученными. Одной из них является определение прогноза заболевания с учетом комплексной оценки возможной сочетанной патологии в клинике как инфекционных, так и внутренних болезней (Крылов А.А., 2000)
С нашей точки зрения одним из возможных подходов к решению этой проблемы является исследование у больных вирусным гепатитом С онкологических маркеров печени и органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), определяемых на разных стадиях заболевания. Такой подход позволяет:
— избежать дорогостоящих инвазивных методов определения прогноза заболевания;
— оценить состояние всех гепатоцитов, а не только в зоне пункции печени;
— определить эффективность проводимой терапии на уровне клеточных популяций печени.
Данные литературы об изменении онкологических маркеров при вирусном гепатите С носят фрагментарный характер и посвящены в основном альфа-фетопротеину (АФП) (Абелев Г.И., 1993). Вместе с тем, патологические изменения органов гастродуоденалыюй зоны и гепатобилиарного тракта могут быть одним из существенных звеньев патогенеза развития осложнений при хроническом гепатите С (ХГС) (Яременко М.В., 2003).
До настоящего времени еще нет четкого представления о состоянии онкомаркеров желудочно-кишечного тракта и печени (АФП, ракового эмбрионального антигена — РЭА, углеводного антигена 19-9 — СА 19-9, ракового антигена 72-4 — СА 72-4) при хроническом гепатите С, не ясна их возможная значимость в развитии патологического процесса. В этой связи актуально изучение клинико-лабораторного значения онкомаркеров ЖКТ и печени с точки зрения патогенеза и прогноза заболевания, а также эффективности проводимых лечебных мероприятий при ХГС.
Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования определить возможное прогностическое значение основных онкологических маркеров печени и ЖКТ (АФП, РЭА, СА 19-9, СА 72-4) у больных вирусным гепатитом С.
1. Изучить основные клипико-лабораторные проявления в сопоставлении с морфологическими изменениями в печени у больных гепатитом С.
2. Определить онкологические маркеры ЖКТ и печени у пациентов с гепатитом С и их значение для характеристики разных стадий заболевания.
3. Установить информативность определения альфа-фетопротеина в оценке характера течения и эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С.
Положения, выносимые на защиту:
1. Хронический гепатит С характеризуется малосимптомным, но прогрессирующим течением, характер которого слабо зависит от биологических свойств самого возбудителя, формированием фиброза, а в части случаев цирроза печени. Это предполагает необходимость дополнительных исследований, включая определение АФП и других онкомаркеров ЖКТ, с целью оценки морфологических изменений в печени, прогноза формирования цирроза и исходов в гепатокарциному.
2. Усиление процессов фиброгенеза сопровождается повышением активности воспаления в печени, содержания в сыворотке крови АФП, СА 19-9, РЭА, одновременным уменьшением синтеза альбумина. При этом увеличение уровня АФП происходит преимущественно у лиц более старшего возраста по мере прогрессирования гепатита С, вызванного 1 генотипом вируса. Наиболее выраженное повышение воспалительной активности, как и содержания АФП, наблюдается на стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при трансформации в цирроз печени. Установленная закономерность изменения уровня АФП (в первую очередь), СА 19-9, РЭА и альбумина определяет возможный характер дальнейшего развития НСУ-инфекции.
3. Назначение противовирусной терапии приводит к значимому снижению содержания АФП даже при отсутствии вирусологического ответа, что свидетельствует об уменьшении активности как фиброгенеза, так и неопластических процессов в печени. Исходно повышенный уровень АФП позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать меньшую эффективность этиотрогшого лечения.
Впервые проведено исследование онкологических маркеров печени и. органов ЖКТ на различных стадиях инфекционного процесса у больных вирусным гепатитом С.
Установлена взаимосвязь между прогрессированием фиброза, нарастанием в сыворотке крови содержания таких онкомаркеров как АФП, СА 19-9, РЭА и уменьшением синтеза альбумина. Показано наиболее выраженное повышение сывороточного содержания АФП на стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при его трансформации в цирроз печени.
На основании обнаруженной закономерности изменения содержания онкомаркеров и альбумина определена тенденция дальнейшего развития вирусного гепатита С (НСУ-инфекции) в виде прогрессирования склеротических процессов с трансформацией в цирроз печени на фоне угнетения регенерации или ее усиления с последующим формированием первичной гепатокарциномы.
Продемонстрировано увеличение уровня АФП преимущественно у лиц более старшего возраста по мере прогрессирования НСУ-инфекции, вызванной 1 генотипом вируса.
Выявлены снижение уровня АФП на фоне противовирусной терапии даже при отсутствии вирусологической ремиссии, а также корреляционная зависимость между его исходным содержанием и ответом на лечение.
Доказана необходимость диспансерного наблюдения всех больных хроническим гепатитом С с определением в крови содержания онкологических маркеров (АФП, СА 19-9, СЕА).
Показано нарастание уровня АФП на стадии тяжелого фиброза и последующее его снижение при отсутствии лечения и формировании цирроза печени.
Отмечено значимое увеличение сывороточного АФП у пациентов старших возрастных групп, инфицированных 1 генотипом вирусного гепатита С (ВГС), являющееся показанием для проведения исследований, исключающих первичную гепатокарциному.
Установлено, что повышение уровня АФП может служить одним из критериев для назначения противовирусной терапии, а его снижение на фоне лечения — показателем достижения антифибротического воздействия лекарственных препаратов. При этом исходное содержание в крови АФП является предиктором эффективности противовирусной терапии.
Апробация и реализация работы.
Результаты работы доложены на научно-практической конференции «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков» (Санкт-Петербург, 2003); 5-ой Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и Э — проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003); VI съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); 9-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004).
Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики, кафедре инфекционных болезней и в лечебный процесс клиники инфекционных болезней ВМедА.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 147 источников, в том числе 83 отечественных и 64 зарубежных авторов. Текст содержит 2 клинических примера, иллюстрирован 29 таблицами и 5 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему «Прогностическое значение определения онкологических маркеров при вирусном гепатите С»
1. Хронический гепатит С характеризуется малосимптомным, но прогрессирующим течением, которое слабо зависит от биологических свойств самого вируса. Типичны незначительное повышение активности АлАТ (в 3-4 раза), невыраженная диспротеинемия (альбумины — 48,9+0,9%; у-глобулины — 22,5+0,6%). В настоящее время преобладает За генотип возбудителя (50,9%) при относительно низком уровне вирусемии ( по медицине, диссертация 2004 года, Шкуро, Андрей Владимирович
1.Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин: Биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология.-1993 .-№3.-С.4-10.
2. Аммелюшкина В.А. Иммунохимический анализ. Выбор метода / В.А. Аммелюшкина // Рос. журн. лаборатория 2001. — №8.- С.8-9.
3. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты в группах риска гемоконтактного инфицирования/Т.В. Антонова// Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: -СПб., 1999. -С. 15-16.
4. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф.-СПб., 2002.-С.17-18.
5. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1998. — №3-4(4). — С.12-21.
6. Аруин П.И. Апоптоз и патология печени / П.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 998. Т.8, №2,- С.6-11.
7. Арцимович И.Г., Ломакин И.С., Казинский Д.В. и др. Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени / И.Г. Арцимович, И.С. Ломакин, Д.В. Казинский и др. // Успехи соврем, биологии.-1991.-Т.111, вып.6.-С.932-947.
8. Балаян М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты-Изд. 2-е, перераб. и доп. М.С. Балаян, М.И. Михайлов.- М.: Амипресс, 1999.-304 с.
9. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии / А.Ф. Блюгер. Рига: Звайгзне, 1975.470 с.
10. Боровиков В.П. Statistica статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. — М.: ИИД «Филинъ», 1997.- 608 с.
11. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени /
12. A.О. Буеверов // Рос. журн, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-Т.8, №5.-С. 18-21.
13. Виноградова E.H. Вирусный гепатит С / E.H. Виноградова. СПб.: Федер. НИИ мед. пробл. формирования здоровья, 1996. — 24 с.
14. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф.дис. . д-ра мед.наук / Виноградова E.H. СПб., 1997.- 40 с.
15. Возрастная биохимия: Учебное пособие / Под ред. проф. JI.A. Дниловой, Н.И. Лопатиной СПб.: Б.и.,1992. — 64 с.
16. Воробьев О.В. Хронический гепатит С латентного и манифестного течения: Сравнительная характеристика спектра анти-HCV и содержание вирусной РНК в сыворотке крови и слюне: Автореф.дис. . канд. мед. наук / Воробьев О.В. СПб., 2000. — 20 с.
17. Гусев Д.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . канд.мед.наук / Д.А. Гусев. СПб., 2001. — 22 с.
18. Егорова A.M. Теория и практика иммуноферментного анализа / A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, и др. М.: Высшая школа, 1991. — 288 с.
19. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Жданов К.В. СПб., 2000.- 44 с.
20. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение профилактика. Методические рекомендации / К.В.Жданов, О. И. Кошиль, Ю. В. Лобзин и др. М.: Б.и., 2002. — 47с.
21. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных /
22. B.А. Зуев. М.: Медицина, 1988. — 232 с.
23. Ивашкин В.Т. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины / В.Т. Ивашкин, Г.А. Минасян, A.M. Уголев. -Д.: Наука, 1990.-303с.
24. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / В.Т. Ивашкин.- М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002.- 416 с.
25. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др // Терапевт.арх. -1998.-Т.70, № 2. С. 9-16.
26. Ильченко A.A. Дисфункция билиарного тракта и их медикаментозная коррекция / A.A. Ильченко // Клин, перспективы гастроэнетеорологии, гепатологии. 2002. — №5. — С. 25-29.
27. Иммуноферментный анализ: Пер. с анг. / под ред. Т.Нго и Г.Ленгоффа -М.: Мир 1988-446 с.
28. Кузнецов В.В. Хронические гепатиты. // Справочник. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы)./ В.В. Кузнецов. СПб., 2001. — С.126-134.
29. Карпишенко А.И., Антонов В.Г., Шелепина Е.П. Онкомаркеры //Справочник. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / А.И. Карпишенко, В.Г. Антонов, Е.П. Шелепина. СПб., 2001 -С.228-240.
30. Карпишенко А.И., Антонов В.Г., БутенкоА.Б., и др. Онкомаркеры и их диагностическое значение: Метод, рекомендации / А.И. Карпишенко, В.Г. Антонов, А.Б. Бутенко, и др. СПб.; Павловск: ПП Павел, 1999 — 47 с.
31. Калинина O.B. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, C.JI. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2000. №3 (10). -С.9-15.
32. Киселев О.И. Распространение генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге и их клиническая характеристика / О.И. Киселев, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова и др. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997. — Т.1. — С.53-61.
33. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Иммунология для врача / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский СПб.: Гиппократ, 1998. — 156 с.
34. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе / П.К. Климов. JL: Наука, 1976.-271с.
35. Коровкин Б.Ф., Березов Т.Т. Биологическая химия.: Учебник. — 3-е изд., перераб. и доп. / Б.Ф. Коровкин, Т.Т. Березов М.: Медицина, 1998 -704 с.
36. Крылов A.A. К проблеме сочетаемости заболеваний / A.A. Крылов // Клинич. медицина. 2000. — № 1. — С.56 — 57.
37. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: Фолиант, 1999.- 104 с.
38. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1997. — №1. — С. 12-16.
39. Львов Д.К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» / Д.К. Львов // Рос. гастроэнтерологический журнал. -1995. — №1. — С. 4-6.
40. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G / Д.К. Львов // Вопр. вирусологии.-1998.-№2.-С.54-58.
41. Маенский Д.Н., Зубахин A.A. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени / Д.Н. Маенский, A.A. Зубахин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии.- 1998.-№6.-С6-12.
42. Маршал В.Д. Клиническая биохимия: Пер. с англ. / В.Д. Маршал-М.; СПб.: Из-во БИНОМ Невский диалект, 2000. — 368 с.
43. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек- СПб.: Гиппократ, 1997.-208 с.
44. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / Мукомолов С.Л. СПб.,1994.- 36 с.
45. Мукомолов С.Л. Куда же мы движемся? / Мукомолов С.Л.// Медицина для всех.-1998.-№1.-С.6-7.
46. Назаренко Г.И., Кишкун Д.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, Д.А. Кишкун М.: Медицина, 2000. — 544 с.
47. Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г. Гепатит С: консенсус 2002 //Вирусные гепатиты: Достижения перспективы.- 2002.-№2.-С. 3-11.
48. Огарков П.И. Совершенствование организационных форм сбора, анализа и оценки информации о переболевших вирусными гепатитами в ВС
49. РФ / П.И. Огарков, В.С.Токмаков, A.B. Смирнов и др. // Клинические перспективы в инфектологии. СПб., 2001.-С. 145-146.
50. Оленина J1.B. Тканевой тропизм вируса гепатита С / JI.B. Оленина, Б.Н. Соболев // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы.-1999. №1. -С.11-17.
51. Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2000.- №1.- С.50-54.
52. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями -стратегическая задача здравоохранения России в XXI веке /Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекц. болезни.-2002.-№6.-С.4-16.
53. Павлова Г.А. Клинико-биохимические особенности синдрома энтеральной недостаточности при патологии органов желчевыводящей системы и поджелудочной железы у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед.наук / Павлова Г.А. Челябинск, 2000.- 34с.
54. Подымова С.Д. Маркеры цитолиза и печеночноклеточных некрозов /Подымова С.Д. // Болезни печени.- М., 1993.- С.79-84.
55. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998.- 704с.
56. Покровский В.И. Медицинская микробиология / В.И. Покровский. -М.: Медицина, 1998.- 670с.
57. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты / А.Г. Рахманова, В.К. Пригожина, В.А. Неверов и др. СПб.: Изд-во ССЗ, 1995.-35 с.
58. Рахманова А.Г., Демиденко Т.П., Кузнецов Н.И. и др. Этиопатогенетическая терапия репликативных форм вирусныхгепатитов В и С /А.Г. Рахманова, Т.П. Демиденко, Н.И Кузнецов и др.- СПб.: Б.и., 1998.-41 с.
59. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова // Эпидемиология и инфекц. болезни.- 1999.- №1.- С.38-42.
60. Рекомендации по применению онкомаркеров в клинической практике: Европ. группа по онкомаркерам. Франкф.: 1999. — 39 с.
61. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: Пер. с анг. / А Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл М.: Мир. 2000. — с.376-485
62. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю.В. Лобзина. СПб. 2000. — 936 с.
63. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева М.: Б.и., 2002. — 255 с.
64. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина М: Медицина, 2002. — 383 с.
65. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, З.Г. Апросина М.: Медицина, 1989. — 336 с.
66. Сидорин B.C. Окулярное морфометрическое устройство многоцелевого назначения // Сб. изобретений и рац. предложений Л., 1988.-Вып.19. — С.86-87
67. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон СПб.: Теза,1998.-306 с.
68. Степанова JI.JI. Структура гастродуоденальной патологии у больных хроническим вирусным гепатитом В / JI.JI. Степанова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. — Т.9, №1, прилож.6.- С.45.
69. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия / К.В. Смирнов М: Медицина, 1990.- 224 с.
70. Татаринов Ю.С. Трофобластический бета-гликопротеин / Ю.С. Татаринов//Успехи соврем, биологии.-1983.-Т.95, вып.1,- С.57-64.
71. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А. и др. Гепатит С у детей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, Б.А. Святский и др. М.: Б.и.,1999.-35 с.
72. Хендерсон Дж. М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ. /Дж. М. Хендерсон-М.; СПб.: Бином; Невский диалект, 1997. 287 с.
73. Чирский B.C. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного возраста носителей вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Чирский. — СПб., 1997. — 38 с.
74. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы.- 999.-№3. С. 9-16.
75. Шевцова А.И. Альфа-фетопротеин: Биохимические свойства, функции и клинико-диагност. Значение /А.И. Шевцова // Укр. биохим. журн.-1995.-Т.67, №6.-С.11-20.
76. Шерлок III, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практ. руководство: Пер. с англ. /Ш. Шерлок, Дж. Дули М.: Гэотар Медицина, 1999.-864 с.
77. Ющук Н.Д, Знойко О.О, Огиенко O.JI. и др. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, O.JL Огиенко и др.// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -Т.8, №5.- С.35-39.
78. Яременко М.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста: Автореф. дис.д-ра мед. наук/М.В. Яременко -СПб, 2003.- 20 с.
79. Яхонтова О.И. Морфологическое и функциональное состояние некоторых пищеварительных желез (тонкой и поджелудочной железы) при хронических гепатитах и циррозах печени: Автореф. дис.д-ра мед. наук / О.И. Яхонтова. Л, 1976.-25с.
80. Alter H.J. То С or not to С: These are the question /H.J. Alter // Blood. -1995. Vol.85, N7. — P.1681-1695.
81. Albert M.B. Steinberg W.M. Henry B.S. Elevated Serum levels of tumor marker CA 19-9 in acute cholangitis / M.B. Albert W.M Steinberg. B.S. Henry // Dig. Dis. 1998. — Vol.33, №10 — P. 1223-1225.
82. Bernuau D., Moreau A., Tournier I. et al. Activation of nuclear protooncogenes and alfa-fetoprotein gene in rat liver during the acute inflammatory reaction / D. Bernuau, A. Moreau, I. Tournier et al. // Liver.-1993.-Vol. 13,№2.-P. 102-109.
83. Bertoletti A., D’Elios M.M., Boni C. et al. Different cytocine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections / A. Bertoletti, M.M. D’Elios, C. Boni et al. // Gastroenterolgy -1997.-Vol.112, №1.-P.193-199.
84. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. — Vol.56, №2. — P.85-95.
85. Bonokovsky H.L., Banner B.F., Rothman A.L. Iron and chronic viral hepatitis / H.L. Bonokovsky, B.F. Banner, A.L. Rothman // Hepatology. 1997. -Vol.25. — P.759-768.
86. Buti M., Esteban R. Entecavir. FTC, LFMAU, LDT and Ot hers // International EASL consensus conference on hepatitis B: Manuscripts./ M.Buti, R. Esteban Geneva, 2002/ — P. 227-234.
87. Chakraborty M.5 Mandal C. Epitope analysis of the oncofetal antigen alfa-fetoprotein using monoclonal antibodies / M. Chakraborty, C. Mandal. // Mol. Immunol.-1991.-Vol.28, № 7.- P.703-710.
88. Christiansen M., Inhiguro T., Hogdall C. et al. Alfa-fetoprotein // Up dating on tumor markers in tissues and in biological fluids / M. Christiansen, T. Inhiguro, C. Hogdall et al.- Torino,!993.-P.245-269.
89. Gold P., Freedman S.O. Specific carcinoembryonic antigens of human digestive system. / P. Gold, S.O. Freedman // J. Exper. Med. 1965. — Vol.122. -P. 467-481.
90. Corado J., Toro F., Rivera H. et al. Impairment of natural killer (NK) cytotoxic activity in hepatitis C virus (HCV) infection / J. Corado, F. Toro, H. Rivera et al. // Clin. Exper. Immunol.-1997.-Vol. 109, №3.-P.451-457.
91. Corazziari E., Shaffer E.A., Hogan W.J. at al. Functional disordes of the biliary tract and pancreas / E. Corazziari, E.A. Shaffer, W.J. Hogan at al. // Gut.-1999,- Vol.45, suppl. 2. P. 1148-1154.
92. Csendes A., Burdiles P., Maluenda F., et all. Randomized bacterial bile study of ductus hepaticus communis and gallbladder / A. Csendes, P. Burdiles, F. Maluenda//Arch. surg. 1996.-Vol. 131. — P.389-394.
93. Deutsch H.F. Chemistry and biollogy of alfa-fetoprotein / H.F. Deutsch // Adv. Cancer. Res. -1991. -Vol.56. -P. 253-312.
94. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma / A.M. Di-Bisceglie // J. Hepatol. 1997. — Vol. 126, № 3. suppl. 1. — P.34-38.
95. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998.
97. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li et al. // Mediat. Inflamm.-1998.-Vol.7, №4.-P.295-297.
98. Farthing M. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. / M. Farthing -Gut.- 2002.- Vol. 49, suppl. 1.- P. 111-121.
99. Fried M.W., Schiffman M.L., Reddy R., et al. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection. / M.W. Fried, M.L. Schiffman, R. Reddy, et al. // New Engl. J. Med 2002. vol. 347, 13. — P. 975-982.
100. Gitnick G. Current hepatology / Gitnick G.// USA.-1990.-Vol.10.-P. 303.
101. Gonzalez R.P., Davis G.L., Lau Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis C virus infection / R.P. Gonzalez, G.L. Davis, Y.N. Lau // J.Hepatol.- 1994. Vol.21, №2.- P. 255-259.
102. Gorg S., Niederstadt C., Klouche M. et al. Intesstinal vasculitis and glomerulonephritis in hepatitis C associated cryoglobulinemia / S. Gorg, C. Niederstadt, M. Klouche et al. // Immun. Infect. — 1995. — Vol. 23, №1.- P.29-31.
103. Harmatz A. Hepatobiliary complications of inflammatory bowel disease / A. Harmatz // Med. Clin. North Amer. 1994. — Vol.78. — P. 1378-1398.
104. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G.E. et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. / E.J. Heathcote, M.L. Shiffman, W.G.E. Cooksley et al. // New Engl. J. Med. 2000. Vol.343, №23 P.1673-1680.
105. Hiroishi K., Kita H., Kojima M. Cytotoxic T-lymphocyte response and viral load in hepatitis C virus infection / K. Hiroishi, H. Kita, M. Kojima // J.Hepatol.-1997.-Vol.25, N3.- P.705-713.
106. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease /J.H Hoofnagle.// Hepatology.- 1997. Vol. 26, №3, suppl. L. — P. 15-20.
107. Kaplan A. Clinical Chemistry / A. Kaplan- London, 1995 568 p.
108. Khakoo S.J., Soni P.N., Savage K. et al. Lymphocyte and macrophage phenotypes in chronic hepatitis C infektion. Correlation with disease activity / S.J. Khakoo, P.N. Soni, K. Savage et al. // Amer. J. Pathol. 1997. — Vol.150, № 4. -P.963-970.
109. Lamertz R., Fateh-Moghadam A. CarcinofetaleAntigene: Alpha-Fetoprotein / R. Lamertz, A. Fateh-Moghadam// Klin Woch.-Schr. 1975. -Bd.53 — S. 147-169.
110. Lamertz R., Stieber P., Bornghaus P., et al. Tumor markers in cancer of the liver / R. Lamertz, P. Stieber, P. Bornghaus, et al.// Diagn. Oncol. 1991. — Vol.1. -P.363-372.
111. Lok A.S., Gunaratnam N.T. Diagnosis of hepatitis C / A.S. Lok, N.T. Gunaratnam // J. Hepatol.-1997. Vol.26, N3, suppl. 1. — P.48-56.
112. Maestranzi S., Przemioslo R., Mitchell H. et al. The effect of benign and malignant liver disease on the tumour markers CA19-9 and CEA / S. Maestranzi, R. Przemioslo, H. Mitchell et al. // Ann Clin Biochem. 1998 Vol.35, Pt 1, P. 99103.
113. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis ofhepatitis C? / M. Mondelli // J. Hepatol. 1996. — Vol.25, N2. — P.232-239.
114. Mulcahy H.E, Lyautey J, Lederrey C. et al. A prospective study of K-ras , mutations in the plasma of pancreatic cancer patients / H.E.Mulcahy, J. Lyautey,
115. C. Lederrey et al. // Clin. Cancer Res.-1998.-Vol.82, N2.-P.271-275.
116. Navas S, Martin J. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis C virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis C patients / S. Navas, J. Martin // J. Virol. 1998. — Vol.72, №2. -P. 1640-1646.
117. Negro F, Samii K, Rubbia-Brandt L. et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis C patients with and without liver siderosis / F. Negro, K. Samii, L. Rubbia-Brandt et al. // J. Med. Virol.-2000.- Vol.60, №1 -P.21-27.
118. Nelson D, Marousis C, Davis G. et al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis C / D. Nelson, C. Marousis, G. Davis et al. // J. Immunol. 1997. — Vol.158, N3. — P.1473-1481.
119. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis C / R.P. Perrillo // Hepatology. 1997. — Vol.26, №3, suppl.l. — P.57-61.
120. Poynard T, McHutchison J., Manns M. et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al.// Gastroenterology.- 2002.-Vol.122- P.1303-1313.
121. Pit H.A, Dooley W.C. et al. Malignancies of the biliary tree / H.A. Pit, W.C. Dooley et al. // Curr. Prob. Surg. 1995. — Vol. 32. — P.l -100.
122. Rake B, Spase S, Westrik B, et al. Radioimmunometric assey for a monoclonal antibody defined tumor marker, CA 19-9 / B. Rake, S. Spase, B. Westrik, et al.// Clinic. Chem. 1983 -№29-P. 549-552.
123. Raj C.V., Moreno J.G., Gomella L.G. Utilization of polymerase chain reaction technology in the detection of solid tumors / C.V. Raj, J.G. Moreno, L.G. Gomella//Cancer.- 1998.-Vol.82. P.1419-1442.
124. Rostad K., Hofstad T. Heat shock response of B.fragilis.: Pap. Meet. Anaerobe Soc. Amer., Chicago, III., 19-21 Juli, 1996 / K. Rostad, T. Hofstad // Clin. Infec. Dis.- 1997.- Vol.25, № 3. P.289-290.
125. Que F.G., Gores G.J. Cell death by apoptosis / F.G. Que, G.J. Gores // Gastroenterology. 1996. — Vol. 110. — P.1238-1243.
126. Saini S. Imagining of the hepatobiliary tract / S. Saini // New. Engl. J. Med. 1997. — Vol.336. — P.1889-1894.
127. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds // Gut. 1997.- Vol. 40, №3. — P.291-293.
128. Spengler U., Lechmann M., Irrgang B. et al. Immune responses in hepatitis C virus infection / U. Spengler, M. Lechmann, B. Irrgang et al. // J. Hepatol.-1996.-Vol.24, suppl.2.-P.20-25.
129. Staab H.J. Medizinisch-biologische Bedeutung Carcino-embryonale Antigens (CEA) / H.J. Staab // Basel: Editiones Roche, 1986.- S.154
130. Staab H.J. Die kombinierte Bestimmunq des Ca 19-9 und des CEA bei Tumorerkrankungen des Gastrointestinaltraktes / H.J. Staab // GIT Labornedizin -1998-№9.- P.553-557.
131. Stolarczyk J. Liver biopsy in hepatitis C / J. Stolarczyk // New trends in hepatology. 1996.- №92. — P.78.
132. Stotland B.R., Kochman M.B.L. Biliary motillity // Current opinion in Gastroenterology. 1996. — Vol. 12, №5.- p. 482-490.
133. Thomas H.C., Jevell D. P., Stevens D. Clinical gastrointestinal immunology / H.C. Thomas, D. P. Jevell, D. Stevens Oxford, 1979. — 264 p.
134. Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.R. Fundamentals of neurogastroenterology / J.D. Wood, D.H. Alpers, P.L.R Andrews // Gut. 1999. -Vol.45, suppl.2. — P.6-16.
135. Ymada G., Tsuji T. Immunological mechanisms of chronic liver injuri in viral hepatitis / G. Ymada, T. Tsuji // Intern. Med.-1993.-Vol.32, №12.-P.911-913.
136. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis C virus / H. Yoshikura, M. Hijikata//J. Viral Hepatitis. 1996. — Vol.3, N1. — P.3-11.
137. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis C infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies N. Yuki, N. Hayashi, T. Moribe et al. // Hepatology.- 1997. Vol.25, №2. — P.439-446.
138. Zeuzem S., Feinman V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / S. Zeuzem, V. Feinman, J. Rasenack et al. // New Engl. J. Med.- 2000.- Vol.343, №23.-P. 1666-1672.
источник
| [ | Tags | | | ЗАИБАФ, санпросвет | ] |
О роли печени в судьбе белков и наоборот я наговорила уже пару приличных вагонов шелухи и маленькую тележку откровенного мусора. Все это, конечно, забавно, а местами даже интересно, но КПД от сотрясания воздуха вощем-то получается мизерный. Поэтому, устыдившись, сегодня я решила поделиться разумным, добрым и вечным, а главное, полезным широкому кругу жж-использователей.
Расскажу-ка я о, наверное, самом популярном белке печени, а именно, об альфа-фетопротеине.
Началась эта история где-то на стыке 50-60х годов прошлого века, когда шведский биохимик, добрейшей души человек, с нетолерантной фамилией Педерсен в сыворотке крови новорожденных телят обнаружил некий белок, который напрочь отсутствовал в коровах взрослых. Казалось бы, загадко! Но то ли шведский биохимик был нелюбопытен, то ли других проблем у него хватало при такой-то фамилии, но выяснять, что это за белок и зачем телятам нужен, он не стал. А вот другие шведские биохимики Бергстранд и Цар заинтересовались и даже выловили аналогичный белок из крови человечьего плода, при том, что у человеков, достигших призывного возраста, его опять же не было. Тут хочу сделать маленькую ремарку. Не подумайте плохого, Бергстранд и Цар вовсе не были ортодоксальными сатанистами и кровь плодовую брали из пуповины после процесса благополучного родоразрешения. Этого добра в роддомах навалом: кто посещал сии заведения по надобности, хорошо знают))
В общем, дальше – больше, лучшие умы во всем мире стали ломать свои извилины над таинственным белком, который, как Питер Пен, дружит с малыми и сторонится взрослых.
Точку во всем этом биохимическом челлендже поставили наши с вами соотечественники под руководством профессора Г.И.Абелева, выяснившие на мышах, что данный белок, в самом деле, является основным сывороточным глобулином мышиных эмбрионов.
Мало того, выяснилось, что он же является специфическим белком опухолей печени у взрослых мышей. Ни фига не Питер Пен(( За это белок окрестили альфа-фетопротеином, чтобы голову больше не морочил.
Самым интересным, впрочем, оказалось то, что человек от мыши ушел недалеко, и коварный альфа-фетопротеин (далее АФП) имеется у него в точно таких же ситуациях.
Ну а теперь по порядку.
АФП представляет собой скрученную в клубок цепочку из примерно 600 аминокислот, с небольшим вкраплением углеводов. Это так, сухая информация, не размоченная питросянством. Чтобы потом не упрекали в излишне отвлеченном словоблудии.
В норме АФП является основным компонентом сыворотки крови эмбрионов млекопитающих, где он работает логистом и дальнобоем, перетаскивая на себе всякие нужные в строительстве молекулы. А еще считается, что АФП защищает эмбрион от иммунного отторжения организмом матери. И это довольно серьезное заявление. Синтезирует АФП висцеральная энтодерма желточного мешка и собссна печень эмбриона. Про энтодерму меня не спрашивайте – все равно прикинусь глухой, тут вам только гугл в помощь. Правда, как вы понимаете, эмбрион печенью и желточным мешком тоже не сразу обзаводится, поэтому по началу полезный АФП синтезирует ему мама. Это где-то с пятой недели беременности эмбрион говорит «не надо, я сам!» и начинает шуровать собственный АФП. Избытки этого продукта хитрый эмбрион выделяет с мочой в окоплодные воды, откуда АФП всасывается в кровь мамы. Ну а мама его тоже с мочой выделяет, но уже, как все сознательные люди, в санузел. Что позволено Цезарю…
Где-то к 16-20 неделе беременности уровень АФП достигает максимального значения, а потом идет на спад – эмбриону скоро на выход, надо тюнинговаться под это дело. Неприлично же отпочковавшемуся пользоваться эмбриональным сывороточным глобулином, экий моветон!
Вообще, любая побывавшая в положении женщина про АФП расскажет вам больше меня, ибо эти три буквы входят в список непременных анализов, которые надлежит сдать в том самом положении. Дело в том, что отклонения АФП в крови матери от принятой нормы сулят всякие неприятные пороки развития плода. Например, при синдроме Дауна или пузырном заносе этот показатель снижается. А при пороках развития нервной системы плода или синдроме Шершевского-Тернера, наоборот, АФП повышен. Но только учтите, что трактовать рисунок на кофейной гуще данные анализов должен опытный авгур только врач, так как АФП – показатель неспецифический и капризный, как все, что связано с беременными. Безобидных причин для повышения и понижения у него навалом – тут надо серьезно разбираться и не паниковать раньше времени.
Но перейдем к тому, что мне ближе.
У взрослого человека АФП тоже имеется в мизерных количествах – не более 10-15 нг\мл. Именно столько его выделяет печень здорового человека в процессе регулярной самопочинки. Мы же с вами когда-то уже говорили, что нагрузки на печень даже у самого упертого последователя здорового образа жизни имеются приличные. Вот печень и проводит плановые отключения горячей воды ТО, в ходе которых и выделяется чуточку АФП. Незначительные повышения АФП можно заметить, когда печени приходится поднапрячься больше обычного, например, в случае травм. Восстановление ткани печени после разрывов, ушибов, ранений как раз и даст нам в анализах искомое повышение уровня альфа-фетопротеина. Но это все мелочи, никто, конечно, этим прицельно не занимается.
Другое дело, если человек серьезно болен. В первую очередь это относится к таким заболеваниям, как хронический вирусный гепатит, цирроз и рак печени (гепатоцеллюлярный рак). Гепатиты В и С являются основными факторами риска развития рака печени. Учитывая распространенность вирусных гепатитов, дело вовсе пахнет керосином. 75% случаев развития рака печени связаны именно с вирусными гепатитами. На долю цирроза печени выпадает меньше страшных процентов, однако ими пренебрегать тоже нельзя. Кстати говоря, сочетание гепатита С и цирроза печени накладывает строжайшее вето на алкогольные возлияния, так как в этом случае риск развития рака печени увеличивается аж в 8 раз. Это к теме трезвости, как образа жизни. Пчелы против меда, сами понимаете.
Распознавание гепатоцеллюлярного рака на ранних стадиях – дело крайне сложное. Чаще всего его и не распознают, пока не станет совсем поздно. Во всяком случае, так было до недавнего времени. Но тут нам помощь пришел АФП, потому что благодаря тем самым мышкам-мученицам мы знаем, что в случае развития рака печени именно АФП с первых дней начинает резко возрастать в крови пациента. Людям, входящим в группу риска, а именно обладателям хронического гепатита В, С, цирроза печени скрининговый анализ на альфа-фетопротеин стоит сдавать хотя бы раз в полгода-год. В особенности это касается именно гепатитов. Тут стоит заметить, что значимое повышение АФП может иметь место и не только при гепатоцеллюлярном раке, но и при хронических гепатитах, метастатическом поражении печени, и при раке яичек, и тд. Но я не уролог и за яички вам ничего говорить не стану. А за печень повторюсь – анализ на АФП входит в самый необходимый минимум для выявления рака печени. Ведь выявление маленькой опухоли дает нам все шансы на удачное лечение у хирургов, которым всегда проще убрать из организма что-то небольшое. А лечение рака печени на ранних стадиях именно хирургическое и довольно успешное.
И вот заинтересовавшимся еще совсем полезной информации: пока готовила материал, обнаружила, что существуют даже некоммерческие центры диагностики рака печени, где можно совершенно бесплатно сдать анализ на АФП, сделать УЗИ и всяко проконсультироваться. Есть они не только в погрязшем в халяве Дефолт-сити. Так что если интересно – гуглите.
А я с чувством выполненного долга пойду залягу в ванну. Мне ж воду горячую дали!
источник
К.Б. Садыков, С.С. Решетников, В.А. Седых, И.Н. Хлопова,
Ж.Т. Молдагалиева, Б.Р. Бимбетов,
Вирусные гепатиты представляют глобальную медицинскую проблему, которая затрагивает все Страны Мира, независимо от их географического положения, экономики, культуры, религии и плотности населения.
Ежегодно на Земном Шаре около 2 млн. человек умирает от вирусных гепатитов и их последствий, наиболее грозными из которых являются первичная карцинома и цирроз печени.
При этом, приблизительно 600 тыс. Человек погибает от острого или сверхострого (фулминантного) гепатита, остальные – от последствий хронических гепатитов, чаще всего – хронических вирусных гепатитов В, С и D. Уменьшить эту смертность на 1% — значит спасать 14000 человек ежегодно.
По данным ВОЗ, более 2 млрд. человек инфицированы вирусами гепатитов; 350 млн. являются хроническими носителями этих инфекций.
Если пойти в своих рассуждениях дальше, то, исходя из средней продолжительности жизни – 70 лет, можно подсчитать, что не менее, чем 20 млн. человек в данный момент угрожает смерть от цирроза или рака печени. Это в два раза больше, чем погибло в Первую Мировую войну 1914 года. И это больше, чем ежегодно погибало людей во Вторую Мировую войну.
На сегодняшний день, в реальной практике диагностируются шесть разновидностей вирусных гепатитов: А, В, С, D, Е, G. Наука знает о существовании еще нескольких вирусов гепатитов, например, гепатиты F, TTM. Несомненно, это список неокончателен. Тем не менее, практика медицины свидетельствует о том, что основные вирусы, приводящие организм человека к тяжелым последствиям – это вирусы гепатитов В, С и D, возможно – G.
Последствия хронических вирусных гепатитов, основными и наиболее грозными из которых являются цирроз и первичный рак печени, долгое время расценивали, как результат полиэтиологического генеза, а основной из причин – токсическое воздействие на паренхиму печени (алкоголь). В основу классификации поражений печени был положен патоморфологичекий подход, заключающийся в оценке характера поражения печеночной ткани (Акапулько, 1971).
Успехи вирусологии позволили коренным образом пересмотреть представления о патогенезе вирусных гепатитов и положить в основу этиологический принцип (Лос-Анджелес, 1985). Это в существенной мере стимулировало развитие фарминдустрии, результатом чего явилось совершенствования ранее известных и разработка новых противовирусных препаратов.
На сегодняшний день в мире используется ряд подходов к противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D, G, основным из которых является длительная терапия интерферонами-. Наиболее известными и часто применяемыми препаратами этой группы являются американский препарат «Интрон-А», европейский «Роферон» и российский «Реаферон». На сегодняшний день, в мировой литературе накоплен большой материал по результатам лечения хронических вирусных гепатитов В, С и D препаратами интерферонов-. Анализ этих материалов позволяет сделать выводы:
Вирусный гепатит В
1. Эффективность монотерапии интерферонами- хронического вирусного гепатита В составляет, по данным разных авторов, от 40 до 60%, при длительности лечения от 6 до 12 месяцев.
2. Интерферонотерапия малоэффективна при ВГВ, вызываемом вирусом-мутантом (HBeAg-негативным вирусом).
3. Интерферонотерапия малоэффективна при ВГВ, протекающим с низкой биохимической активностью (нормальный уровень трансаминаз – АЛТ и АСТ).
Вирусный гепатит С
1. Эффективность монотерапии интерферонами- хронического вирусного гепатита С (подавление репликативной активности HCV), по данным разных авторов, составляет в среднем 25%, и не превышает 40%, при длительности лечения от 6 до 18 месяцев.
2. Этиотропная терапия малоэффективна при высокой биохимической активности ВГС (высокий уровень трансаминаз и билирубинемии).
Учитывая, что угасание репликативной активности HCV у части больных (по нашим данным – у 15%) происходит спонтанно, без лечения, следует признать, что монотерапия интерферонами- хронического вирусного гепатита С малоэффективна.
Вирусный гепатит D
Эффект от терапии интерферонами- хронического вирусного гепатита D носит временный характер.
Данные по вирусному гепатиту G находятся в стадии накопления и не позволяют пока сделать окончательные выводы.
Таким образом, мы вынуждены констатировать, что общепринятая этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов низкоэффективна, требует длительного (от 6 до 18 месяцев) лечения, которое плохо переносится многими больными.
Побочные эффекты интерферонотерапии
– раздражительность и депрессия;
– нейропатия зрительного тракта;
– обострение красного плоского лишая.
Альтернативные методы лечения
1. Аналог нуклеозидов – Лавимудин или «Зеффикс», представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, необходимой для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК и применяется для лечения ВГВ. Препарат удобен в применении, эффект наступает обычно через 2,5-3 месяца от начала лечения, однако, отмена препарата часто сопровождается обострением гепатита, и поэтому лавимудин рекомендуется применять не менее года, а в ряде случаев – и до 3 лет.
Эффективность лечения (подавление репликации вируса по результатам ПЦР), по данным разных авторов, от 50 до 70%. Побочный эффект – возможная митохондриальная токсичность, в тяжелых случаях приводящая к миопатии, невропатии, панкреатиту, лактацидозу, токсическому гепатиту.
Другие представители группы – фармцикловир, фиалурдин, азидотимидин.
2. Рибавирин. Этот препарат является аналогом гуанозина и применяется для лечения вирусного гепатита С. Монотерапия рибавирином (ребетолом) дает определенный положительный эффект (снижение уровня АЛТ), но не снижает репликативную активность HCV. Поэтому, рибавирин рекомендуют применять в сочетании с интерферонами- (Интрон-А). Суточная доза препарата – 1000-1200 мг per os в два приема. Длительность лечения – 6 месяцев.
Стойкое исчезновение HCV при этом отмечается у 40% больных. Нормализация активности трансаминаз достигается у 70-80% больных (при монотерапии Интроном-А только у 30%).
3. Ремантадин. В литературе имеются сведения об успешном применении амантадина и его производного ремантадина в сочетании с интерферонами- (Роферон, Интрон-А) для лечения вирусного гепатита С.
Рекомендованные дозировки препаратов: Интрон-А по 3 млн МЕ х 3 раза в день + Ремантадин по 2 табл. х 2 раза в день в течение 4 месяцев.
Нами было проведено испытание Ремантадина в сочетании с российским препаратом «Реаферон», в аналогичных дозировках. При этом, положительный эффект был достигнут в 45% случаев по результатам ПЦР на РНК HCV.
Таким образом, анализ мировой литературы, объединяющей опыт этиотропного лечения хронических вирусных гепатитов, приводит к неутешительным выводам:
Эффективность лечения хронических вирусных гепатитов В и С недостаточна.
Для получения стойкого эффекта, необходима длительная терапия, измеряемая многими месяцами, а порой и годами.
Лечение ХВГ сопряжено с множественными, порой тяжелыми осложнениями, появление которых зачастую приводит к необходимости прекращения лечения.
Предлагаемая нами терапия
При разработке нашего подхода к лечению хронических вирусных гепатитов, мы исходили из того, что сильные стороны существующих лекарственных препаратов можно усилить, обеспечив их адресную доставку в пораженные вирусом клетки, увеличивая, таким образом, высокую концентрацию лекарств в пораженных органах, в частности – в печени. Негативные действия при этом можно ослабить, уменьшая дозу препаратов и сократив срок их применения.
Мы учитывали разницу в механизмах развития вирусных гепатитов В и С, а именно то, что ключевым моментом в патогенезе ВГВ является аутоиммуноподобный процесс, когда клетки, пораженные вирусом, уничтожаются собственным иммунитетом. При гепатите С эти процессы выражены в меньшей степени, а на первый план выходят прямой цитолитический эффект вируса и нарушения иммунного распознавания, способствующие персистенции и репликации вируса. Наконец, в качестве одной из основных тактических целей при лечении хронического вирусного гепатита, мы поставили борьбу с развивающимся фиброзом, то есть, в сущности, борьбу с пролиферативным воспалением.
Наше внимание привлекла группа белков, обладающих транспортными, иммунорегулирующими и антифиброзными свойствами – альфа-фетопротеинов (АФП).
В настоящее время, в России разработан, зарегистрирован и производится препарат «Альфетин», представляющий собой эмбриональный альфа-фетопротеин (АФП) и применяющийся при широком спектре заболеваний с аутоиммунным и воспалительным компонентом, а также при некоторых онкозаболеваниях.
В эксперименте было показано, что альфа-фетопротеин (АФП) образует нековалентные связи с целым рядом природных биологически активных веществ, в частности – со стероидными гормонами, некоторыми цитокинами и, в частности, интерферонами. Механизм транспортной доставки до конца не изучен, однако, установлено, что молекулы альфа-фетопротеинов (АФП) могут адсорбировать и реадсорбировать вышеперечисленые соединения и обеспечивать их взаимодействие с клетками-мишенями через активацию соответствующих рецепторов. При этом, альфетин является истинным иммуномодулятором, нормализующим повышенные или пониженные показатели иммунитета.
Важным свойством альфа-фетопротеин (АФП) является его способность блокировать функцию фибробластов, препятствуя развитию фиброза и цирроза.
Для лечения хронических вирусных гепатитов, препарат применяется внутримышечно и внутривенно в различных сочетаниях с противовирусными и гепатопротективными препаратами, в зависимости от возраста, степени тяжести и индивидуальных особенностей пациентов. Длительность курса терапии составляла 7-10 недель (2-2,5 месяца).
Под нашим наблюдением находилось 212 больных хроническим вирусным гепатитом В, 117 больных хроническим гепатитом С и 32 больных хроническим вирусным гепатитом D. Период наблюдения составил от 1 до 4 лет. Возраст больных колебался от 2,5 до 76 лет.
Верификация этиологического фактора болезни производилась на основании выявления маркеров ВГ в ИФА и ПЦР.
У всех больных исследовали биохимические показатели, отражающие активность воспалительного процесса и функции печени: АЛТ, АСТ, билирубин (прямой и непрямой), тимоловую пробу, белок, альбумин, и т. д., в динамике проводимой терапии, а также УЗИ печени и селезенки, при необходимости — компьтерную или магнито-резонансную томографию печени.
Гистологические исследования проводились выборочно у отдельных больных, при подозрении на цирроз печени или гепатобилиарную карциному.
На табл. 1 приведены результаты лечения больных хроническим вирусным гепатитом В с выраженной активностью воспалительного процесса.
источник