Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилзолина, усиливают и пролонгируют его действие на М и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6х10 5 молекул ацетилхолина.
Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксилглутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина уставнливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.
Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин), являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты. Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем с уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи кетаминовой кислоты происходит в течение 3-4 часов.
‘ ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
• ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
• АМИРИДИН — синтетическое производное хинолина, блокирует только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;
• ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины xopошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.
• ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931 г., в 1932-1935 гг. стал применяться для лечения миастении);
• ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;
• ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин. Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
• Плохо проникают через мембраны;
• Не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.
• Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (НН-холинорецепторы)
— Значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НМ-холинорецепторы).
Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфороргинических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. » на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.
Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. активность фермента восстанавливается через несколько недель путем интеза новых молекул.
ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляет активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстераЗы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.
Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхъолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина. Н-холиномиметическими свойтствами обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.
Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, сто сопровождается фастикулляциями — сокращением моторных единиц скелетных мышц.
Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.
Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецептров в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).
2. Мускариноподобныо эффекты — брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, cokращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобныс эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), частое дыхание (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), тонуса и сократительной активности скелетных мышц.
Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов
Заболевания нервной системы
Антихолиэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (болезнь Альцгеймера, полиомиелит, параличи, парезы).
Основное место в терапии болезни Альцгеймера занимают антихолинэстеразные средства — третичные амины физостигмин, амиридин, такрин, приникающие в ЦНС. Препараты улучшают интеллект и память, замедляют прогрессирование нейродегенеративных процессов. Терапия тактрином эффективна у 15-30% больных.
Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, ДЦП, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, амидопирин, ггалантамин), так и четвертичные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил).
После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.
источник
Инактивация медиатора АХ осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ. для облегчения передачи возбуждения необходимо заблокировать АХЭ и замедлить процесс гидролиза АХ. С этой целью применяют антихолинэстеразныесредства.
обратимого и необратимого действия
Прозерин – применяют при глаукоме, миастении, периферических параличах, атрофии зрительного нерва, атонии кишечника, мочевого пузыря.
Классификация холиномиметиков по механизму действия.
1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
2. Н-холиномиметики ( возбуждают Н-холинорецепторы): цититон, лобелина гидрохлорид.
3. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ.
Механизм: обратимо или необратимо блокируют Е холинэстеразу, накопление в синаптической щели АХ, возбуждение М-х/р и мышечного подтипа Н-х/р.
Фармакодинамика.При введении их в организме преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатических нервов. В результате местногодействия на глаз они понижают внутриглазное давление, вызывают миоз, спазм аккомодации. Так, за счёт сокращения круговой мышцы радужки суживается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры улучшается, благодаря открытию фонтановых пространств, лежащих в основании радужки и шлеммова канала. Внутриглазное давление снижается сильно и длительно. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается её утолщением и перемещением брюшка мышцы ближе к хрусталику. Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика растягивается и хрусталик в силу своей эластичности приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).
В результате резорбтивного действия наблюдается бронхоспазм, брадикардия, гиперсаливация, повышение тонуса гладкой мускулатуры пищеварительного канала, матки, жёлчного и мочевого пузыря.
Показания. Глаукома, атония пищеварительного канала, матки, мочевого пузыря, эндартериит.
Противопоказания:при бронхиальной астме, нарушениях проводимости в миокарде, при тяжёлых органических заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии, гиперкинезах, тиреотоксикозе, брадикардии.
Ацетилхолин – средство, стимулирующее М и Н-холинорецепторы. При системном действии преобладают м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мыщц бронхов, ЖКТ, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта. АХ оказывает стимулирующее влияние на Н-холинорецепторы скелетных мыщц.
Карбахолин по хим. строению и фармакологическим свойствам близок к АХ, более активен и оказывает более продолжительное действие, т.к. не гидрозируется холинэстеразой. Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приёма внутрь. Стимулирует высвобождение АХ из пресинаптических окончаний.
Классификация холиномиметиков по механизму действия.
1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
2. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ.
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи-норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин. обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.
В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. химические структуры).
Пилокарпин— алкалоид. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холиноренепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества — опосредованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэсгеразы. В практической медицине пилокарпин применяют место в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.
Ацеклидин — синтетический м-холиномиметик прямого действия, стимулирующий преимущественно М-х/р организма. Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки. В хирургической и акушерско-гинекологической практике применяют для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры пищеварительного канала и мочевого пузыря, в акушерско-гинекологической практике — при понижении тонуса и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде.
Механизм: неизбират.активируют все подтипы М-х/р. при возбуждении М1 и М3 х/р активируется фермент фосфолипаза С посредством G-белка, и как следствие в клетке накапливаются ДАГ и ИTФ, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного Ca 2+ .
При возбуждении М2 х/р снижается активность аденилатциклазы через Gi-белок и как следствие падает содержание ц-АМФ, а следовательно, и концентрация внутриклеточного Ca 2
Эффекты: Глаз: сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.
ССС: брадикардия, вазодилатация, гипотония (возбуждение внеси-наптических М3 х/р приводит к выделению NO – эндогенного релаксирующего фактора).
ДС: бронхоспазм, бронхоррея.
ЖКТ: гиперсаливация, повышение кислотности желудочного сока, усиление перистальтики, расслабление сфинктеров.
МПС: повышение тонуса мочевого пузыря и матки.
Кожа: увеличение потоотделения.
Применение: Глаукома. Атония кишечника и мочевого пузыря. Ксеростомия.
Осложнения: Спазм аккомодации, слезотечение.
Бронхоспазм, бронхоррея. Брадикардия, гипотония.
Гиперсаливация. Повышение кислотности желудочного сока.
Позывы на мочеиспускание. Повышенная потливость.
П/показания: Гиперчувствительность. Брадикардия.
Бронхиальная астма. Механическая кишечная непроходимость. Беременно
Препараты, влияющие на вегетатичную нервную систему (эфферентную иннервацию).
Нормальную функцию ВНС (парасимпат. и симпат. нервов) обеспечивают медиаторы ацетилхолин и норадреналин.
Эфферентный отдел представлен двигательными (соматическими) и вегетативными (автономными) нервами. М-холинорецепторы и адренорецепторы расположены в основном в органах. Н-холинорецепторы — в скелетных мышцах и ганглиях. М- и Н-холинорецепторы и адренорецепторы имеются также в ЦНС.
1. Остаточные явления после полиомиелита, после нарушения мозгового кровообращения, детские церебральные параличи, невриты.
2. Миастения. При этом тяжёлом заболевании, характеризующемся прогрессирующей мышечной слабостью, вследствие нарушения передачи импульсов в нервно-мышечных синапсах, антихолинэстеразные средства оказывают симптоматический эффект, восстанавливая мышечную активность.
3. Глаукома. Хороший симптоматический эффект даёт местное применение антихолинэстеразных веществ в сочетании с М-холиномиметиками и без них.
4. Остаточные явления мышечного расслабления после применения курареподобных средств в хирургии. Препаратом выбора считается прозерин.
5. Парез и паралич кишечника (чаще после операций в брюшной полости), атония мочевого пузыря. В этом случае предпочтение отдаётся также прозерину.
Побочные эффекты. Брадикардия, снижение артериального давления.
Противопоказания. Стенокардия, бронхиальная астма, нарушение сердечной проводимости, эпилепсия, болезнь Паркинсона.
В рез-те инактивации ХЭ в синапсах накапливается АХ, крый возбуждает М- и Н-холинорец.разл. органов и тканей. Их эффекты сходны с эффектом АХ.
| Препар. | Показания | Общие п/п |
| Прозе-рин (преим. периф.) | глаукома, миастения, атония кишечника,мочевого пузыря, матки, декураризация | Язва желудка и 12-перстной кишки, спастический колит, бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия, выраженный АС, беременность, эпилепсия, гиперкинезы |
| Галанта-мин, амино-стигмин (преим. центр.) | те же + последствия поврежд. ГМ -травмы, инсульты, полиомиелитотравление холинолитиками |
Физостигмин является главным алкалоидом калабарских бобов — семян западно-африканского растения. Физостигмина салицилат действует при глаукоме сильнее, чем пилокарпин. Для парентерального введения физостигмин мало пригоден ввиду его высокой токсичности.
Галантамин — алкалоид, выделенный из клубней подснежника. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. При введении раствора галантамина в конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отёк конъюнктивы. Применяют галантамина гидробромид при миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при ДЦП. Галантамин можно применять при атонии кишечника и мочевого пузыря.
Прозерин является синтетическим АХЭ вещ-вом. Обладает сильной АХЭ активностью. По периферическим эффектам близок к физостигмину и галантамину. Является антагонистом антидеполяризующих курареподобных препаратов. Иногда назначают прозерин при слабости родовой деятельности.
Пиридостигмина бромид (калимин)улучшает нервно-мышечную передачу, усиливает моторику пищеварит. канала, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов. Вызывает брадикардию.
В большинстве своём препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Применяются они только для местного действия при глаукоме, так как являются токсичными для организма. К ним относится фосфакол.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Антихолинэстеразные средства (АХЭ) — это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механизм действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике — 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.
Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:
3) нервно-мышечную передачу;
Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачка (миоз — от греческого — myosis — закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).
Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.
Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. На значают в виде таблеток или инъекции под кожу.
ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:
1) нервно-мышечной передачи
2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis — нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН — алкалоид подснежника кавказкого — имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
Дата добавления: 2014-01-11 ; Просмотров: 1836 ; Нарушение авторских прав? ;
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
источник
Рис. 3.7. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию. Количеством стрелок обозначена интенсивность оттока внутриглазной жидкости.
Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин (неостигмина метилсульфат), физостигмин, армин (их растворы закапывают в конъюнктивальный мешок). Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.
Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выбирают относительно малотоксичные средства прозерин и галантамин, реже — физостигмин.
Через гематоэнцефалический барьер проникают галантамин (нивалин) и физостигмин (третичные амины). В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в ЦНС, используют галантамин.
Имеются данные, что в начальной стадии прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте физостигмин улучшает память. С этой же целью может быть использован галантамин 1 .
Физостигмин применяют также при отравлении м-холиноблокаторами и центрально действующими веществами (например, некоторыми психотропными средствами), в спектре действия которых есть выраженный м-холиноблокирующий компонент.
Для резорбтивного эффекта могут быть также назначены пиридостигмина бромид (местинон) и оксазил (амбенония хлорид), действующие более продолжительно, чем прозерин.
Эдрофоний (тензилон) действует очень кратковременно и используется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.
Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при применении ФОС 2 , которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно, до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.
Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — применение м-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства; см. главу 3; 3.3), а также так называемых реактиваторов холинэстеразы. К последним относится ряд соединений,
содержащих в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), изонитрозин. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин — хорошо.
Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы эффективны лишь при применении в первые часы после отравления, в более поздние сроки они восста-
1 Для лечения болезни Альцгеймера предложен антихолинэстеразный препарат ривастигмин (экселон). Ацетил- и бутирилхолинэстераза мозга являются основными мишенями для его
ингибирующего действия. В эксперименте было показано, что ривастигмин в 10 раз активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу гиппокампа и коры головного мозга, чем периферических тканей (сердца, скелетных мышц и др.). В итоге частично восстанавливается холинергическая передача нервных импульсов в ЦНС. Курсовое применение препарата способствует улучшению состояния больных, снижая проявления болезни Альцгеймера.
2 К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов, относится также большая группа инсектицидов — средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insectum — насекомое, caedere — убивать), и других препаратов, используемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолианты и пр.). Широкое распространение получили такие инсектициды, как хлорофос, карбофос, дихлофос и др.
навливают лишь часть ацетилхолинэстеразы. В связи с тем, что действие этих препаратов развивается недостаточно быстро, при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинэстеразы и м-холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При необходимости их вводят несколько раз.
Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости применяют вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, диазепам, натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.
НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
3.3.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ИЛИ МУСКАРИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.
В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. химические структуры).
Пилокарпин — алкалоид, содержащийся в Pilocarpus pennatifolius Jaborandi, произрастающем в Южной Америке. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов (табл. 3.3). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме
того, он вызывает спазм аккомодации (см. рис. 3.7). Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества — опосредованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэстеразы. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.
Ацеклидин — синтетический м-холиномиметик прямого действия. Это сложный эфир 3- оксихинуклидина (см. структуру). Применяется для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.
При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Химические структуры некоторых веществ, влияющих на мускариночувствительные холинорецепторы
Таблица 3.3. Некоторые эффекты агонистов и антагонистов м-холинорецепторов
1 Эффект опосредуется через NO (эндотелиальный релаксирующий фактор), образующийся при стимуляции м-холинорецепторов эндотелиальных клеток.
3.3.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ИЛИ АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)
М-холиноблокаторы — это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин. В связи с этим нередко м-холиноблокаторы называют атропиноподобными средствами. Основные эффекты м- холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефалический барьер).
Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина 1 . М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения
1 Блокируя пресинаптические м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы несколько повышают высвобождение ацетилхолина. Однако этот эффект не проявляется, так как постсинаптические м-холинорецепторы блокированы.
Рис. 3.8. Красавка обыкновенная (белладонна) — Atropa belladonna L. (содержит алкалоиды атропин, гиосциамин, скополамин и др.).
холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м- холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).
Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли (см. структуры). М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин — алкалоид, содержащийся в ряде растений: красавке (Atropa belladonna; рис. 3.8), белене (Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium). Химически это сложный эфир тропина и D,L-тропо- вой кислоты 1 (см. структуру). Получен синтетическим путем. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя м- холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия
снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.
Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение ресничного пояска (цинновой связки) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения (см. рис. 3.7).
Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется уменьшением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается атриовентрикулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин практически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ 2 .
К важнейшим свойствам атропина относится подавление секреции желез — бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых
1 Атропин представляет собой смесь L- и D-гиосциамина.
2 Тонус большинства сосудов регулируется только за счет адренергической иннервации. Вместе с тем в таких сосудах имеются не получающие иннервации м-холинорецепторы. В эксперименте показано, что в эндотелии расположены м-холинорецепторы, возбуждение которых вызывает расширение сосудов. Последнее связано с высвобождением эндотелиального релаксирующего фактора — NO.
и слезных. Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.
Помимо блокады холинергической иннервации желез, атропин устраняет стимулирующее действие на них холиномиметических веществ. Стимулирующее влияние на секрецию желез соединений с иным механизмом действия, в том числе и биогенных (например, гистамина), после введения атропина существенно не изменяется. По этой же причине практически не нарушается секреторная функция молочных желез, которая регулируется гормонами.
Атропин обладает некоторой анестезирующей активностью, что выявляется при местном его применении.
Атропин препятствует проявлению эффектов эндогенного ацетилхолина и антихолинэстеразных средств, связанных с возбуждением м-холинорецепторов ЦНС. В связи
с центральными холиноблокирующими свойствами он оказывает благоприятное влияние при некоторых двигательных расстройствах (при паркинсонизме), блокируя холинорецепторы экстрапирамидной системы 1 .
Атропин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а также со слизистых оболочек. Выводятся атропин и его метаболиты в основном почками. Длительность резорбтивного действия препарата — примерно 6 ч. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза аккомодация нарушается на 3-4 дня, мидриаз сохраняется 7 дней и более.
Применяют атропин в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Спастические явления, сопровождающиеся болями (колики), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Эффективен он и при бронхоспазмах.
Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов).
Широкое применение атропина для так называемой премедикации перед оперативными вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки (например, при использовании средств для ингаляционного наркоза, раздражающих верхние дыхательные пути).
М-холиноблокирующее действие на сердце благоприятно при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, в отдельных случаях при стенокардии.
В глазной практике мидриатический эффект атропина используют для диагностических целей (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.).
Атропин показан при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.
Побочные эффекты атропина являются в основном результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего они проявляются сухостью полости рта, нарушением аккомодации, тахикардией. Возможны повышение внутриглазного
1 Существует специальная группа веществ, блокирующих преимущественно холинорецепторы ЦНС — центральные холиноблокаторы. К ним относятся некоторые анксиолитики (амизил), ряд веществ, применяемых для лечения паркинсонизма (циклодол), и др.
давления (атропин противопоказан при глаукоме), обстипация 1 , нарушение мочеотделения.
При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечается сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки широкие, типична фотофобия 2 . Характерны двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, бывают галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.
Отравления атропином чаще бывают у детей. Возникают они при передозировке препарата или в результате поедания плодов растений, содержащих этот алкалоид (красавка, белена). Лечение состоит в удалении невсосавшегося атропина из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные), ускорении выведения вещества из организма (форсированный диурез, гемосорбция) и применении физиологических антагонистов (например, антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС). При выраженном возбуждении назначают диазепам (сибазон), иногда барбитураты кратковременного действия. В случае чрезмерной тахикардии целесообразно применение β-адреноблокаторов. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением. При необходимости налаживают искусственное дыхание. Вследствие фотофобии таких больных целесообразно помещать в затемненное помещение.
Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например экстракты (густой и сухой).
К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также скополамин (L-гиосцин). Химически он представляет собой сложный эфир скопина и L-троповой кислоты. Содержится скополамин в Scopolia carniolica и в небольших количествах в тех же растениях, в которых имеется атропин. Обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин — на глаза и секрецию ряда экскреторных желез. Действует скополамин менее продолжительно, чем атропин.
По влиянию на ЦНС скополамин существенно отличается от атропина. В терапевтических дозах скополамин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.
Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе для премедикации перед операцией (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»), иногда — при паркинсонизме.
Для глазной практики предложен синтетический атропиноподобный препарат гоматропин (сложный эфир тропина и миндальной кислоты). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее продолжительно, чем атропин (15-20 ч).
Еще более кратковременный эффект вызывает тропикамид (2-6 ч).
К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также платифиллин (производное метилпирролизидина). Содержится в крестовнике широколистном (Senecio platyphyllus). По м-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое мио-
1 Запор. От лат. obstipatio — наполнение.
2 Светобоязнь. От греч. phos, род. п. photos — свет, phobos — страх, боязнь.
тропное спазмолитическое (папавериноподобное) действие. Угнетает сосудодвигательный центр.
Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Назначают также для уменьшения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов. Иногда платифиллин используют в офтальмологии. Он вызывает непродолжительное расширение зрачка. На аккомодацию влияет мало.
По продолжительности действия на глаз рассмотренные препараты можно расположить в следующем порядке: атропин > скополамин > гоматропин > платифиллин > тропикамид.
Синтетический препарат метацин является моно-четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в основном периферическим м-холиноблокирующим действием. На ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина.
Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спазмолитика при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной колике, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).
К четвертичным аммониевым соединениям относятся также ипратропия бромид и тровентол, применяемые в качестве бронходилататоров (см. главу 13).
Перечисленные препараты относятся к неизбирательным м-холиноблокаторам. Вместе с тем синтезированы препараты, блокирующие преимущественно м 1 -холинорецепторы (например, пирензепин). Их применяют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу 15.3).
НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферентных импульсов в вегетативных
источник
АМИРИДИН (Amiridmum)
Фармакологическое действие. Является обратимым ингибитором холинэстеразы (обратимо подавляет активность холинэстеразы — фермента, разрушающего ацетилхолин) и оказывает свойственные препаратам этой группы фармакологические эффекты. От обычных ингибиторов холинэстеразы отличается, однако, тем, что одновременно стимулирует непосредственно проведение возбуждения в нервных волокнах и синаптическую передачу в нервномышечных окончаниях, что связано с блокадой калиевых каналов возбудимых мембран.
Амиридин усиливает действие на гладкие мышцы (мышцы сосудов и внутренних органов) не только ацетилхолина, но и других медиаторных веществ: адреналина, серотонина, гистамина, окситоцина.
Показания к применению. Невриты (воспаление нерва), полиневриты (множественное воспаление периферических нервов), миастения и миастенические синдромы (мышечная слабость), а также бульбарные параличи, парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) при органических поражениях центральной нервной системы, сопровождающиеся двигательными нарушениями. Может применяться также при атонии (потере тонуса) кишечника и при слабости родовой деятельности.
Предложено также применять амиридин для уменьшения расстройств памяти при болезни Альцгеймера (старческом слабоумии). Механизм действия связан со стимуляцией центральных холинергических процессов.
Способ применения и дозы. Применяют у взрослых внутрь и парентерально (минуя желудочно-кишечный тракт). Внутрь назначают по 0,01-0,02 г (10-20 мг) 3 раза в день. Под кожу и внутримышечно — от 5 до 15 мг (1 мл 0,5%-1 мл 1,5% раствора) 1-2 раза в день. Курс лечения 1-2 мес.
Для купирования (снятия) миастенических кризов (мышечной слабости) вводят парентерально кратковременно по 1-2 мл 1,5% раствора (15-30 мг).
Внутрь при тяжелых нарушениях нервномышечной проводимости (при миастенических кризах) можно назначать по 1-2 таблетки (0,02-0,04 г) до 5-6 раз в день.
Для стимуляции родовой деятельности назначают внутрь однократно по 1 таблетке, а при недостаточном эффекте по 1 таблетке 2 раза с часовым перерывом.
Побочное действие и противопоказания такие же, как при применении других антихолинэстеразных препаратов (см. Физостигмин, Прозерин и др.). При передозировке и индивидуальной повышенной чувствительности применяют атропин или метацин
Форма выпуска. 0,5% и 1,5% растворы в ампулах по 1 мл (соответственно, 5 и 15 мг в ампуле); таблетки по 0,02 г (20 мг) в упаковке по 50 штук.
Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
АРМИН (Arminum)
Фармакологическое действие. Активный антихолинэстеразный препарат, необратимый ингибитор холинэстеразы. Действует значительно продолжительнее и сильнее, чем обратимые ингибиторы холинэстеразы
Показания к применению. Миотическое (суживающее зрачок) и противоглаукомное средство.
Способ применения и дозы. В виде глазных капель (0,01% раствор) по 1-2 капли 2-3 раза в день.
Побочное действие и противопоказания такие же, как и для прозерина.
Форма выпуска. Во флаконах по 10 мл 0,01% раствора.
Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.
ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД (Galantamini hydrobromidum)
Синонимы: Нивалин, Галантамин, Галантамин бромистоводородный.
Гидробромид алкалоида галантамина, выделенный из клубней подснежника Воронова (Galantus Woronowi A. Los.).
Фармакологическое действие. Активное антихолинэстеразное средство, обратимый ингибитор холинэстеразы.
Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), миопатия (заболевание мыши); чувствительные и двигательные нарушения, вызванные невритами (воспалением нерва); остаточные явления после полиомиелита: психогенная и спинальная импотенция; при необходимости как антидот (противоядие) миорелаксантов (средств, расслабляющих мышцы) при анестезии и др.
Способ применения и дозы. Подкожно по 0,251 мл 1 % раствора 12 раза в день; детям в зависимости от возраста — 0,10,7 мл 0,25% раствора; как антидот вводят в вену (152025 мг).
Побочное действие. При передозировке слюнотечение, головокружение, брадикардия (редкий пульс). •
Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), стенокардия, брадикардия (редкий пульс), бронхиальная астма.
Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 0,25%; 0,5% и 1% раствора в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.
ДЕЗОКСИПЕГАНИНА ГИДРОХЛОРИД (Desoxypeganini hydrochloridum)
Фармакологическое действие. Обратимый ингибитор холинэстеразы. Способствует восстановлению нервномышечной проводимости, нарушенной антидеполяризуюшими миорелаксантами (средствами, расслабляющими мышцы). Повышает тонус гладкой мускулатуры (мыши сосудов и внутренних органов) и усиливает саливацию (слюноотделение).
Показания к применению. Поражения периферической нервной системы, вызванные различными причинами, заболевания с поражением передних рогов спинного мозга, последствия нарушения мозгового кровообращения (гемиплегии, гемипарезы /расстройства движения одной половины тела/), миастения и миопатоподобные синдромы (мышечная слабость) различного происхождения.
Способ применения и дозы. Внутрь по 0,05-0,1 г 3 раза в сутки (взрослым). Под кожу вводят 1% водный раствор. Разовая доза для взрослых — 0,01-0,02 г (1-2 мл 1% раствора). Суточная доза — 0,05-0,1 г. Продолжительность курса — 4-6 нед. в зависимости от эффекта.
Побочное действие. Брадикардия (редкий пульс), слюнотечение, умеренная боль в конечностях, в первые минуты введения — ощущение жара и головокружение.
Противопоказания. Бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардия, эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), высокое артериальное давление.
Форма выпуска. 1% раствор в ампулах по 2 мл в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список А. В прохладном месте.
КАЛИМИН (Kalymin)
Синонимы: Пиридостигмина бромид, Калиминфорте, Местинон, Пирдостигмин.
Фармакологическое действие. Препарат антихолинэстеразного действия, обратимый ингибитор холинэстеразы.
Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), двигательные нарушения после травм, параличей, энцефалит, восстановительный период после полиомиелита.
Способ применения и дозы. Внутрь по 0,06 г 1-3 раза в день, внутримышечно по -0,4-1 мл 0,5% раствора.
Побочное действие. При передозировке гиперсаливация (обильное слюноотделение), миоз (сужение зрачка), диспепсические явления (расстройства пищеварения), учащенное мочеиспускание, подергивание мышц с последующей слабостью.
Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, стенокардия, выраженный кардиосклероз (избыточное развитие соединительной ткани в мышце сердца).
Форма выпуска. Драже по 0,06 г в упаковке по 100 штук; 0,5% раствор в ампулах по 1 мл в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список А. В сухом, прохладном месте.
ОКСАЗИЛ (Oxazylum)
Синонимы: Амбенония хлорид, Амбестигмин хлорид, Мизуран хлорид, Мителаза хлорид и др.
Фармакологическое действие. Антихолинэстеразное средство, обратимый ингибитор холинэстеразы.
Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) и параличи после травм, менингита и энцефалита; восстановительный период после полиомиелита, боковой амиотрофический склероз, периферический паралич лицевого нерва.
Способ применения и дозы. Внутрь по 0,001-0,01 г после еды 2-4 раза в день. Высшая разовая доза — 0,025 г; суточная — 0,05 г.
Побочное действие и противопоказания те же, что и для прозерина.
Форма выпуска. Таблетки по 0,001; 0,005 и 0,01 г в упаковке по 50 штук.
Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.
ПРОЗЕРИН (Proserinum)
Синонимы: Неостигмин, Эустигмин, Неостигмина метилсульфат, Простигмин метилсульфат, Синтостигмин, Вагостигмин, Метастигмин, Миостин, Муастигмин, Неоэзерин, Стигмозан и др.
Фармакологическое действие. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, обратимый ингибитор холинэстеразы.
Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) и параличи; восстановительный период после менингита; атрофия зрительного нерва, невриты (воспаление нерва); глаукома (повышенное внутриглазное давление); для профилактики и лечения атонии (потери тонуса) желудка, кишечника, мочевого пузыря, для стимулирования родов; как антидот (противоядие) миорелаксантов (средств, расслабляющих мышцы).
Способ применения и дозы. Внутрь по 0,015 г 2-3 раза в день; подкожно — по 1 мл 0,05% раствора 1-2 раза в сутки; в офтальмологии — по 1-2 капли 0,5% раствора 1-4 раза в сутки. Высшая разовая доза внутрь — 0,015 г, суточная — 0,05 г, под кожу разовая — 0,002 г, суточная — 0,006 г.
При применении прозерина для купирования (снятия) действия миорелаксантов вводят предварительно атропина сульфат внутривенно в дозе 0,5-0,7 мг (0,5-0,7 мл 0,1% раствора), ожидают учащения пульса и через 1/2-2 мин вводят внутривенно 1,5 мг (3 мл 0,05% раствора) прозерина. Если эффект оказался недостаточным, повторяют введение такой же дозы прозерина (при пояатении брадикардии /урежении пульса/ делают дополнительную инъекцию атропина). Всего можно ввести 5-6 мг (10-12 мл 0,05% раствора) прозерина в течение 20-30 мин.
Побочное действие. Гиперсаливация (обильное слюноотделение), обильное потоотделение, диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), частое мочеиспускание, нарушение зрения, головная боль, головокружение, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, тошнота, рвота.
Противопоказания. Эпилепсия, брадикардия (редкий пульс), гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, стенокардия, выраженный атеросклероз.
Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,015 г в упаковке по 20 штук; ампулы по 1 мл 0,05% раствора в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.
СТЕФАГЛАБРИНА СУЛЬФАТ (Stephaglabrini sulfas)
Алкалоид, выделенный из клубней с корнями стефании гладкой (Stephanie glabra).
Фармакологическое действие. Обладает антихолинэстеразной активностью; ингибирует (подавляет активность ферментов) истинную и ложную холинэстеразу.
Показания к применению. Заболевания периферической нервной системы: миопатия (заболевание мышц) у взрослых, боковой амиотрофический склероз, парез лицевого нерва (уменьшение силы и/или амплитуды движений мышц, иннервируемых лицевым нервом), сирингомиелия (болезнь нервной системы с преимущественным поражением спинного мозга) и др.
Способ применения и дозы. Внутримышечно по 12 мл 0,25% раствора 2 раза в день. Курс лечения 2030 дней.
Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия (редкий пульс).
Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 0,25% раствора в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
ФИЗОСТИГМИН (Physostigminum)
Синонимы: Эзерина салицилат, Физостигмина салицилат, Физостигмин салициловокислый.
Физостигмин является главным алкалоидом так называемых калабарских бобов — семян западноафриканского растения Physostigma venenosum, сем. бобовых (Leguminosae).
Фармакологическое действие. Физостигмин является одним из основных представителей антихолинэстеразных веществ обратимого действия. В больших дозах наряду с влиянием на холинэстеразу может оказывать (так же, как и другие антихолинэстеразные препараты) непосредственное действие на холинорецепторы.
Показания к применению. Физостигмин применяют главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме (повышенном внутриглазном давлении).
Способ применения и дозы. Вводят в конъюнктивальный мешок (полость между задней поверхностью век и передней поверхностью глазного яблока) по 1-2 капли 0,25-1% раствора 1-6 раз в день. Сужение зрачка наступает обычно через 5-15 мин и держится 2-3 ч и более. При кератитах (воспалении роговицы) применяют мази с салицилатом физостигмина (0,2-0,25%).
При глаукоме Физостигмин вызывает более сильное снижение внутриглазного давления, чем пилокарпин, но он относительно часто вызывает болевые ощущения в глазу и надбровной области вследствие сильного сокращения радужной оболочки. По этой причине физостиг мин чаше применяют при острой глаукоме и в случае, когда пилокарпин недостаточно эффективен. Хороший эффект дает комбинация физостигмина (0,25%) с пилокарпином (1%)..
Физостигмин иногда применяют также в клинике нервных болезней при нервномышечных заболеваниях, а также при парезе (уменьшении силы и/или амплитуды движений) кишечника (0,5-1 мл 0,1% раствора под кожу). Более широкое применение для этих целей имеют галантамин, оксазил, прозерин, а при парезе кишечника и мочевого пузыря — ацеклидин.
Высшие дозы физостигмина для взрослых под кожу: разовая 0,0005 г, суточная 0,001 г.
Побочное действие. При применении физостигмина, так же как и других антихолинэстеразных препаратов, особенно в высоких дозах, могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивностью холинергических процессов: усиление саливации (слюноотделение), бронхоспазм (сужение просвета бронхов), спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, замедление сердечных сокращений и нарушения ритма сердца, судорожные реакции.
Фармакологическими антагонистами (веществами противоположного действия) физостигмина являются атропин, метацин и другие холинолитические препараты
Противопоказания. Стенокардия, органические заболевания сердца, сосудов, эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, механическая закупорка кишечника и мочевыводящих путей, воспалительные процессы в брюшной полости, поздний период беременности.
Форма выпуска. 0,25-1% растворы в склянках оранжевого стекла.
Условия хранения. Список А. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте.
источник
Антихолинэстеразные средства. Классификация препаратов по механизму действия. Фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к применению. Симптомы отравления препаратами группы ФОС и меры помощи.
Антихолинестеразные средства (классификация)
Препараты обратимого действия
Препараты необратимого действия
Фармакологические эффекты неостигмина:
1) сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы радужки;
2) спазм акккомодации — хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы расслабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавливается на ближнюю точку видения;
3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуждающего нерва на синоатриальный узел;
4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с усилением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;
5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);
6) увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);
7) облегчение нервно-мышечной передачи — усиление сокращений скелетных мышц.
Показания к применению неостигмина
1. Миастения — аутоиммунное заболевание, при котором образуются аутоантитела к Nм-холинорецепторам скелетных мышц, уменьшается количество Nм-холинорецепторов и нарушается нервно-мышечная передача.
Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается тонус экстраокулярных мышц, мышц лица, глотки, гортани. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, нарушение жевания, а также дисфагия и дизартрия. В тяжелых случаях возможно ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при миастеническом кризе может быть нарушение дыхания из-за слабости дыхательных мышц.
Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат назначают внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная слабость, нарушение глотания, дыхания) — под кожу или внутримышечно.
Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина предварительно вводят М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вводить неостигмин и атропин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию.
2. В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяри-зующего конкурентного действия.
3. Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Препарат вводят под кожу или внутримышечно.
4. Глаукома; применяют редко. :
Побочные эффекты неостигмина: миоз, спазм аккомодации, увеличение секреции слюнных и бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, артериальная гипотензия, аллергические реакции. При передозировке неостигмина возможно развитие холинергического криза, который по симптомам сходен с миастеническим кризом (нарушение нервно-мышечной передачи, мышечная слабость).
К антихолинэстеразным средствам необратимого действия относятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указанных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой.
ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих веществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).
Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), бради-кардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется заторможенностью, артериальное давление падает, развивается коматозное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпатической иннервации. Поэтому при отравлениях фосфорорганическими соединениями прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора) и при необходимости повторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восстанавливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относятся тримедоксим (дипироксим) и изонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, неостигмин и др.) эти вещества неэффективны.
При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатической иннервации и центральным действием ФОС) применяют гипотензивные средства. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, искусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соединений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5—6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.
Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидро-лизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и бутирилхолинэстеразу (холинэстераза плазмы крови; псевдохолинэстераза). Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэ-стеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.
Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихо-линэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэн-цефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдро-фония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.
Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике, был физостигмин — алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.
Неостигмин (прозерин) — синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостиг-мина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.
Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену). Неостигмин — полярное соединение и плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому доза неостигмина для приема внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь 0,015 г, парентерально 0,0005 г). Длительность действия неостигмина около 4 ч.
Пиридостигмин (местинон) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно — около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены.
Эдрофоний (тензилон) при внутривенном введении действует через 30—60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний применяют для диагностики миастении, а также для дифференциров-ки миастенического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных средств и, как и миастенический криз, проявляется слабостью скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект; при холинергическом кризе нервно-мышечная передача ухудшается, однако действие эдрофония быстро проходит.
При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например, при параличах после полиомиелита, применяют галантамин (нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер.
Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курарепо-добных средств антидеполяризующего конкурентного действия.
Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом заболевании применяют также ривастигмин (экселон).
Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера считают донепезил, который избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на периферическую ацетилхолинэстеразу.
Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушения проводящей системы сердца
источник