Лихорадка экзо и эндогенные пирогены механизмы их действия

Лихорадка (Febris) — общий типовой патологический процесс, реак­ция аппарата терморегуляции высших гомойотермных животных и челове­ка на пирогены, характеризующаяся временным смещением установочной точки температурного гомеостаза (УТТГ) на более высокий уровень, при сохранении механизмов терморегуляции. ЛИХОРАДКА РАЗВИВАЕТСЯ ПУТЕМ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПИРОГЕНОВ НА ГИПОТАЛАМУС, причем эн­догенные пирогены образуются в ходе преиммунного (острофазового) от­вета организма на агрессию.

Пирогенные вещества. Пирогенными (жаронесущими) вещества­ми называются такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогенные вещества разделяются на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия — на первичные и вторичные. Первичные пирогены, прони­кая в организм, еще не вызывают лихорадки, а только инициируют этот процесс, побуждая собственные клетки к выработке специаль­ных белковых веществ (вторичные пирогены), которые, в свою очередь, воздействуют на механизмы терморегуляции и приводят

к лихорадке.Первичные пирогены проникают в организм вместе с микроба­ми и представляют собой не что иное, как бактериальные токсины.

Экзогенные пиро- (фебри)гены вызывают выработку в организме моно-и полиморфонуклеарами, эндотелием и некоторыми макрофагоподобными антигенпредставляющими клетками эндогенных пирогенов, которые представляют собой цитокины. Эдогенные пирогены, в свою очередь, — действуют на неспецифические центральные термосенсоры — генерато­ры стандартного сигнала = сигнала «сравнения» таким образом, что происходит смещение УТТГ на новый более высокий уровень.

Экзопирогенами являются эндотоксины (LPS), растворимые антиге­ны микробного происхождения, экзотоксины (например, токсин стрепто­кокка группы А), зимозан и другие полисахаридные вещества, создаваемые грибами и др. Эндопирогены — это IL-1, ФНО, IL-6. Эндотелиоциты под влиянием эндопирогенов выделяют метаболиты арахидоновой кислоты, способные диффунди ровать в нейроны преоптического отдела переднего гипоталамуса и воз действовать на нейроны, генерирующие сигнал сравнения.

Патогенез лихорадки заключается в образовании под влиянием первичных пирогенов вторичных пирогенов. Этот процесс соверша­ется прежде всего в макрофагоцитах, а также в нейтрофильных гранулоцитах.

Синтез вторичных пирогенов закодирован в геноме лейкоцитов. Биосинтез пироге­нов в лейкоцитах отмечается после действия на них первичных (бак­териальных) пирогенов, активизируя тем самым метаболические процессы в них.

выброс ИЛ-1 ( вторичного пирогена) вызывает не только повышение температуры, но во­влекает в процесс и другие системы, обусловливающие не только температурные, но и не температурные проявления лихорадки

Процесс начинается с попадания в организм микроорганизмов, а вместе с ними пирогенов, которые являются их токсинами. Последние оказывают воздействие на макрофаги и нейтрофилы, а те, в свою очередь, начинают синтезировать ин­терлейкин-1. Под его влиянием на уровне мозговых артериол и капилляров образуются простагландины Е1 и Е2 (медиаторы лихорадки), они-то и воздействуют непосредственно на центр терморегу­ляции. В результате этого меняется «установочная точка» указанно­го центра и температура тела устанавливается на более высоком Уровне, на котором удерживается в течение всего времени, пока продолжается синтез интерлейкина-1.

Гипертермия — временное повышение температуры тела, возникаю­щее в результате нарушения механизмов терморегуляции и несоответствия процессов теплопродукции и теплоотдачи. Иначе: гипертермия — экст­ремальный тепловой стресс, при котором способность организма к теп­лоотдаче оказывается недостаточной, что приводит к патологическо­му повышению температуры. Механизмы терморегуляции нарушены.

В патогенезе гипертермии, кроме повышения температуры, имеют место обезвоживание, расстройство кровообращения и гипоксия. Ни пер­вого, ни второго, ни третьего не бывает при лихорадке.

Во-первых, при перегревании отсутству­ет влияние пирогенного вещества, а повышение температуры тела является результатом либо внешнего воздействия, ограничивающего теплоотдачу, либо первичного нарушения деятельности теплового центра. Перегревание организма в результате задержки тепла в орга­низме наблюдается на производствах с высокой температурой окружающей среды или в районах с жарким климатом. В этих случа­ях ему способствует усиление теплопродукции в связи с мышечной работой.

Установочная точка температурного гомеостаза — это та температура самого гипоталамуса, при которой теплопродукция и теплоотдача в организме уравновешены. Калориметрические исследования показали, что у здоровых людей возрастание температуры гипоталамуса выше этой точки ведёт к бурному росту (под влиянием переднего гипоталамуса) теплоотдачи и к потоотделению. Чем ниже этой точки упадёт температура гипоталамуса, тем активнее стимулируемая задним гипоталамусом теплопродукция, вплоть до мышечной дрожи. Нормальное положение точки — приблизительно, 37,1°С. С эталонной точкой сравнивается интегрированный сигнал центрального и периферического термосенсоров. Поэтому, охлаждение кожи сдвигает порог потоотделения и дрожи: если температура кожи низкая, то дрожь начинается даже при достаточно высокой гипоталамической температуре. И наоборот; повышение гипоталамической температуры крови индуцирует потоотделение только при теплой коже. Внеклеточный натрий сдвигает эталонную точку вверх, а внутриклеточный кальций — вниз.

источник

Экспериментальные исследования на животных показали, что некоторые пирогены, которые вводили в гипоталамус, могут действовать непосредственно на терморегуляторный центр гипоталамуса, повышая его «заданную величину». Другие пирогены оказывают влияние непрямым путем, и могут потребоваться несколько часов латентного периода, прежде чем проявится их влияние. Это справедливо для многих бактериальных пирогенов, особенно для эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Если бактерии или продукты их распада присутствуют в тканях или крови, они фагоцитируются лейкоцитами крови, тканевыми макрофагами и крупными гранулярными лейкоцитами-киллерами. Все эти клетки переваривают бактериальные продукты, затем выделяют вещество интерлейкин-1, также называемый лейкоцитарным пирогеном, или эндогенным пирогеном, в жидкие среды организма. Интерлейкин-1, достигнув гипоталамуса, немедленно активирует реакции, приводящие к лихорадке, иногда заметно повышая температуру уже через 8-10 мин.

Такое ничтожно малое количество, как несколько нанограмм липополисахарида (эндотоксина бактерий), действуя совместно с лейкоцитами крови, тканевыми макрофагами и лейкоцитами-киллерами, может вызвать лихорадку. Количество интерлейкина-1, образующегося в ответ на действие липополисахаридов и способное вызвать лихорадку, составляет всего несколько нанограммов.

Некоторые экспериментаторы предполагают, что интерлейкин-1 вызывает лихорадку, индуцируя, прежде всего, образование одного из простагландинов (простагландина Е2) и подобных ему веществ, которые действуют на гипоталамус аналогичным образом. Когда образование простагландина блокируется медикаментами, лихорадка либо не развивается, либо снижается. Понятен способ действия аспирина, снижающего проявления лихорадочных состояний, т.к. аспирин препятствует образованию простагландинов из арахидоновой кислоты. Препараты, которые снижают лихорадку, называют антипиретиками.

Лихорадка, вызываемая повреждениями мозга. Если проводится хирургическая операция на мозге в области гипоталамуса, почти всегда в результате развивается тяжелая лихорадка; изредка наблюдают противоположный эффект — гипотермию, что демонстрирует две потенциальные возможности гипоталамических терморегуляторных механизмов и легкость, с которой гипоталамические нарушения могут изменять «заданную величину» температурного контроля. Другой причиной, быстро вызывающей продолжительное повышение температуры, является компрессия гипоталамуса опухолью мозга.

Если значение «заданной величины» гипоталамического центра терморегуляции внезапно смещается от нормального уровня к более высокому (в результате деструкции тканей, появления пирогенных веществ или дегидратации), температура тела обычно в течение нескольких часов также достигает этого нового значения.

На рисунке показан эффект внезапного повышения температуры «заданной величины» до 40°С. Температура крови теперь ниже, чем «заданная величина» гипоталамического терморегулятора, поэтому обычным результатом бывает повышение температуры тела. Весь этот период сопровождается ознобом и ощущением резкого холода, даже если температура тела выше нормы. Кроме того, кожа становится холодной вследствие сужения сосудов, при этом возникает мышечная дрожь. Озноб может продолжаться до тех пор, пока температура тела не достигнет значений гипоталамической «заданной величины».

С этого момента озноб проходит, равно как и ощущение избыточного жара или холода. Все время, пока фактор, вызвавший повышение «заданной величины» гипоталамического терморегулятора, присутствует в организме, терморегуляция осуществляется более или менее обычным способом, но от более высокого значения «заданной величины».

источник

Патогенез лихорадки. Вторичные пирогены, их происхождение, центральные и системные эффекты. Стадии лихорадки. Изменение процессов терморегуляции в различные стадии лихорадки

Первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают её. Первичные пирогены оказывают свое дейст­вие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. Вторичные пирогены образуются в собственных клетках организма, действуют на центры терморегуляции, вызывая лихорадку. Образование пирогенных веществ в клетках животных, т.е. вторичных пирогенов, впервые бы­ло показано на примере лейкоцитов крови, что и обусловило их наз­вание — «лейкоцитарный пироген» (ЛП).

В настоящее время установлено, что наряду с лейкоцитами, вто­ричные пирогены вырабатывают моноциты крови, альвеолярные и перитонеальние макрофаги, фиксированные макрофаги селезенки, мононук-леарные клетки лимфатических узлов, глиальные и даже эндотелиальные клетки сосудов. Образование вторичных пирогенов возможно при действии различных экзо- и эндогенных факторов, вызывающих воспале­ние, а также при иммунопатологических процессах и аллергических состояниях организма. Эндогенные вторичные пирогены образуются в организме и при действии на лейкоциты крови и тканевые макрофаги комплексов АГ-АТ (при введении сыворотки с лечебной и диагностической целью, переливании крови и других содержащих бе­лок жидкостей), а также некоторых стероидных гормонов (прогесте­рон). В чистом виде «лейкоцитарный пироген» до сих пор не выделен.Есть мнение что основным пирогенным на­чалом «лейкоцитарного пирогена», по-видимому, являются освобожда­емые лейкоцитами и макрофагами при их стимуляции эндотоксинами (или антигенами) иитокины интерлейкин-I (ИЛ-I) и фактор некроза опухолей (ФНО). Выявлено, что пирогенной активностью обладают так­же ИЛ-6, интерфероны, колониестимулирующие факторы.

Попадая в организм и оказывая воздействие на интерорецепторы — хеморецепторы сосудов и тканей от которых по афферентным во­локнам в ЦНС идут сигналы о химических сдвигах на периферии, а также изменяя состав и свойства внутренней среды, первичные пиро­гены нарушают сбалансированность гомеостатических механизмов. Ока­завшись в организме первичные пирогены рефлекторно ведут к возбуждению симпатической НС и к появлению, за счет активации клеточных механизмов защиты организма (системы полиморфно-ядерного лейкоцита, моноцитарно-фагоцитарная, иммунная, система фибробласта и коллагена) и «втягивания» в ответ на воздействие пи­рогенов важнейших гуморальных систем внутренней среды (пропердиновая, калпикреин-кининовая, свертывающая и противосвертывающая и система комплемента) массы клеточных и гуморальных «медиаторов» воспаления. Первичные пирогены стимулируют образование и освобож­дение лейкоцитами и макрофагами цитокинов (ИЛ-1 , ИЛ-6, ФНО) , лаброцитами, базофилами и тромбоцитами гистамина и серотонина. Взаи­модействие на поверхности эндотелия сосудов эндотоксинов (или ан­тигенов) , фактора контакта Хагемана, прекалликреина и высокомоле­кулярного кининогена приводит к образованию активного фактора Хагемана (ХНа) и активации свертывающей и противосвертывающей сис­тем, а также через активацию плазмина, системы фибринолиза. В свою очередь ХНа фактор активируя калликреинкининовую систему, а также через гистамин, запускает механизм образования брадикинина., В тоже время образующиеся в плазме под влиянием первичных пирогенов пропердин, тромбин и плазмин активируют систему комплемента. ,В дина­мике развития лихорадки указанные системы и механизмы включаются не сразу, а в определенной последовательности

Таким образом, в условиях действия первичных пирогенов внут­ренняя среда перестраивает (адаптирует) свой состав, физико-хими­ческие и биологические свойства, обеспечивая организму защиту, условил наибольшего благоприятствования в борьбе с опасностью (ин­фекционное начало, антиген). Организм защищается от эндотоксинов, всевозможных чужеродных ему веществ, проникших в кровь и способ­ных нарушать или нарушающих постоянство его внутренней среды раз­витием таких эащитно-приспособительных реакций как воспаление и ли­хорадка, повышением сопротивляемости. В условиях действия пирогенов формируются сложные связи между терморегуляторными структура­ми мозга и эффекторными системами терморегуляции и складываются определенные гуморально-клеточные кооперативные взаимоотношения. В итоге, в ответ на действие пирогенов, повышение симпатической активности на начальной стадии лихорадки, сопровождающееся стреми­тельным нарастанием уровня катехоламинов в крови, поддерживающих напряженный тонус симпатоадреналовой системы, вызывает целый комп­лекс симпатических реакций: спазм сосудов, повышение артериального, давления, учащение сердцебиения, нарастание уровня сахара в крови и т.д. Спазм поверхностных сосудов приводящий к снижению темпера­туры кожи и слизистых, уменьшению теплоотдачи, вызывает усиление афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых, повы­шение импульсной активности холодочувствительных нейронов в центрах терморегуляции и к усилению термогенеза.

Образующиеся и циркулирующие во внутренней среде организма вторичные пирогены, «медиаторы» воспаления, сигнализи­руя в ЦНС через многочисленные хеморецепторы о дискомфорте, надви­гающемся неблагополучии в составе и свойствах внутренней среды ор­ганизма, напряженности гомеостатических механизмов, в тоже время определяют особенности восприятия температурных сигналов из внут­ренней, а возможно и внешней среды, а также их переработку мозгом. Образующиеся биологически активные вещества меняют чувствитель­ность клеток к медиаторам, гормонам, сродство рецепторов к нервным и гуморальным влияниям, а также, наряду с местным регуляторным действием, оказывают влияние на терморегупяторные центры. Загубляется восприятие теплочувствительными структурами внутренних органов, сосудов повышения температуры крови, внутренней среды ор­ганизма.

Предполагается, что дальнейший механизм действия образовавшихся «вторичных» пирогенов, медиаторов воспаления состоит в следующем. Унесенные кровью и проникшие через ГЭБ эти вещества достигают го­ловной мозг и там действуют непосредственно_на нейроны терморегуляторных структур мозга, и в частности на терморегуляторные нейро­ны гипоталамуса – ведущего центра терморегуляции.

Считается, что вторичные пирогены стимулируют синтез клетка­ми гипоталамуса простагландинов Н, действие которых через угнете­ние активности фермента фосфодиэстеразы — фермента разрушающего цАМФ и лимитирующего его содержание в клетках, а возможно и через активацию аденилатциклаэной системы, вызывают увеличение в термо-регуляторных нейронах количества цАМф — универсального посредника регуляторных воздействий различных медиаторов, превращающих меж­клеточные сигналы, поступающие из внутренней среды, во внутрикле­точные. В результате изменяется чувствительность терморегуляторных нейронов в центрах терморегуляции к афферентной импульсации от холодовых и тепловых рецепторов, изменяются пороги чувствитель­ности «холодовых» и «тепловых» нейронов гипоталамической области мозга, таким образом, что нормальную температуру крови и нормаль­ную афферентацию от терморецепторов центр воспринимает как сигна­лы охлаждения, в результате чего повышается активность холодочувствительных и угнетается активность теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса, включаются механизмы теплорегуляции, нап­равленные на повышение температуры организма. Такой функциональ­ной перестройке центра терморегуляции предшествующей повышению температуры тела способствует усиление в условиях вазоконстрикции афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых и особенности восприятия темпера­турных сигналов от внутренних органов и сосудов. Это повышение биоэлектрической активности холодочувствительных нейронов и снижение активности теплочувствительных нейронов гипоталамической области мозга лежит в основе функциональной перестройки в центре тер­морегуляции, наблюдающейся при раздражении его вторичными пирогенами. Полагают, что эти перестройка центров терморегу­ляции может происходить и без участия пирогенов в результате модулирующего действия медиаторов воспаления проникающих из крови через ГЭБ на нейрональную активность холодо- и теплочувствительных нейронов гипоталамуса, а также в результате функциональ­ных нарушений ЦНС при психических или невротических расстройствах. Однако, наряду с такими представлениями о механизме действия вторичных пирогенов, в последние годы в термофизиологии складывается мнение, что вторичные пирогены — цитокины (ИЛ-Ife, ФНО) достаточно большие гидрофильные пептиды, которые без помощи специальных транспортных систем не могут проникнуть в мозг. Известно что мозг, ЦНС от чужеродных веществ, случайно попавших в организм или обра­зующихся в нем, защищает ГЭБ. Однако, есть участки мозга которые не защищены или менее защищены ГЭБ, это так называемые «внебарьерные зоны», которые выполняют функции «тригерных» (пусковых) зон. К этим зонам относятся ииркумвентрикулярные органы, а также неболь­шие участки ткани мозга, расположенные на дне 4-го желудочка на покрышке Сильвиего водопровода, соединяющего четвертый желудочек с третьим. Считают, что хотя большинство циркулирующих в крови медиаторов воспаления (особенно ПГЕ, кинины и т.д.) попадая в ма­лый» круг кровообращения сразу же инактивируется, однако оставшееся их небольшое количество изменяет пронинаемость ГЭБ, как для самих так_ и по-видимому для вторичных пирогенов,стимулируют синтез эндотелиоцитами тригерных зон ПГЕ, которые через эти «внебарьерные зоны» проникают в ликвор. Не исключено, что в спиномозговую жидкость попадают через эти зоны ПГЕ и другие биологически актив­ные вещества крови и межтканевой жидкости. Известно, что во время лихорадки в спинномозговой жидкости увеличивается количество ПГЕ. Считается что именно эти ПГЕ и оказывают действие на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. Хорошо известно, что при изменении состава цереброспинальной жидкости изменяется реактивность и воз­будимость соприкасающихся с ней нервных клеток. Цереброспинальная жидкость через свой состав, влияет на их функциональное состояние, активность и деятельность. Есть данные, что ПГЕ ликвора приводят к изменению соотношения концентрации К»1″ и Са++. Коэффициент К/Са при лихорадке изменяется. То он повышается до 2.5-3.0, то падает до 1.0 и ниже. Обычно в ликворе К* больше чем Са’м» и соотношение этих веществ равно 1.8 или 2.0 к одному. А как известно, при накоплении К и снижении Са , возбудимость нервных повышается, при уменьшении снижается. Не исключено, что ПГЕ, опре­деляя концентрацию Са»»» в спиномозговой жидкости, а соответственно и степень активности аденилатциклаэной системы и содержание АЫФ в терморегуляторных нейронах, таким образом могут изменять пороги чувствительности холодо- и теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области к холодовым и тепловым сигналам.Необходимо отметить, что роль ПГЕ в механизмах лихорадки до конца еще не выяснена.

Стадии лихорадки: I). стадию подъема (повышения) температуры тела ( stadium incrementy );

2). стадию относительного стояния температуры на максимальных зна­чениях ( stadium fastigii ), иногда ее называют стадией «пла­то » , «шатра» ; 3). стадию спада (понижения) температуры (stadium decrementi ).

1 Стадия_ — первая, обычно кратковре­менная стадия, характеризуется быстрым или постепенным подъемом температуры тела, которому предшествуют изменения в нервных центрах, характеризующиеся повышением «установочной точки» центра тер­морегуляции и выражающиеся объективно в изменении порогов чувствительности терморегуляторных нейронов гипоталамуса. а возможно и продолговатого мозга к поступающим к ним температурным ( Холодовым и тепловым) афферентным сигналам. Терморегуляторные нейроны гипоталамической области начинают воспринимать нормальную температуру тела как пониженную. Регуляторные влияния по симпатическим нервам поступают от терморегуляторных структур к эффекторным органам сис­темы терморегуляции, хемореактивные свойства рецепторного аппарата которых под влиянием экзо- и эндотоксинов, гуморальных и гормональ­ных факторов изменены.Повышается хемочувствитепьность адренорецепторов сосудов и тканей к катехоламинам- сужение периферических сосудов (кожи, слизистых),угнете­ние потоотделения, испарение, резкое ограничение теплоотдачи. Из-за уменьшения притока крови, вследствие спазма поверхностных сосудов, температура кожи снижается, иногда на несколько градусов. В результате чего афферентация от перифери­ческих терморецепторов воспринимается как сигналы охлаждения и включает механизмы теплорегуляпии, направленные на повышение температуры организма. Активируется сократительный термогенез, повы­шается образование тепла. Понижение температуры кожи является стимулом, рефлекторно вызывающим дрожание. Возникает дрожь, ощущени холода — озноб, появляется бледность, отмечается похолодание кожных покровов — «гусиная кожа». Вследствие повышения мышечного то­нуса и сокращения отдельных мышечных групп теплопродукция усили­вается. Одновременно с сократительным увеличивается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в печени, поперечнополоса­той мускулатуре.

Наряду с быстрым, возможно и медленное, постепенное повыше­ние температуры тела в первую стадию лихорадки, что имеет место в случае одновременного повышения теплопродукции и теплоотдачи при условии превышения степени увеличения продукции тепла над его выделением из организма. В этом случае периферические сосуды будут » расширены, кожные покровы будут теплые, розовые, увлажненные (за счет увеличения потоотделения) . При медленном нарастании темпера­туры озноба как правило не бывает. Больной с самого начала развития лихорадки будет ощущать жар. Не исключены и другие варианты повышения температуры тела в первой стадии лихорадки. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки в любом случае отража­ет перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. После того, как в первой стадии лихорадки в результате перестройки в центрах терморегуляции под влиянием эндогенных пирогенов (ИЛ-1^>, ФИО), а вероятно и комплекса других биологически активных веществ (ПГЕ, брадикинин .) температура тела, а соответственно крови повысилась до определенных значений; она остается на этих значениях, на этом уровне в течение некото­рого времени (часы, дни). Чем определяется, от чего конкретно за­висит новый уровень регулируемой температуры тела, до сих пор ос­тается не ясным. Очевидно, что наряду с природой этиологического фактора, решающее значение здесь имеет реактивность организма, особенности возбудимости центров терморегуляции, тепло- и холодо-чувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической облас­ти мозга. Известно, что на один и тот же инфекционный раздражитель лихорадочная реакция у больных может протекать на более высоких или более низких значениях температуры тела. Есть мнение, что кровь, достигнув высоких значений температуры, омывая центры терморегуляици, а также действуя на терморецепторы сосудов и тканей способствует , по-видимому, пробуждению, включению теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамуса и продолговатого мозга, пороги возбудимоасти которых под влиянием «лейкоцитарного пирогена» в начале первой стадии лихорадки повышались, а возбудимость снижалась. Это приводит к смене вазоконстрикции поверхностных сосудов на вазодилятацию и соответственно к увеличению теплоотдачи и теплопродукции — к стадии «плато».

2 стадия характеризуется установлением баланса между теплопродукцией и теплоотдачей на более высоком, чем у здо­рового человека уровне. Этот баланс терморегуляторных процессов на новом более высоком уровне, чем в норме, обеспечивает удержание повышенной температуры тела. В эту стадию лихорадки, по сравнению с первой стадией, теплообразование относительно понижается, тепло­отдача относительно возрастает и уравновешивается с теплопродукция действия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, «установочная» точка регулируемой температуры возвращается к исходному, нормальному уровню, восстанавливается нормальный температурный гомеостаз.

3 стадия –хар-ся относительным преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией. Усиление отдачи тепла происходит вследствие увеличения потоотделе­ния, частого дыхания и расширения периферических сосудов (кожи, слизистых). Вместе с увеличением теплоотдачи наблюдается пониже­ние теплопродукции, которое также способствует падению температу­ры. В конечном итоге в этой стадии теплопродукция и теплоотдача, а также температура тела возвращаются к норме. Снижение темпера­туры тела до нормы происходит либо быстро либо медленно. Для образности все эти стадии лихорадки и их характерные осо­бенности можно обозначить так: первая стадия — озноб, вторая ста­дия — жар и третья — пот.

67. Изменение функций органов и систем при развитии лихорадки. Биологическое значение ли­хорадочной реакции. Понятие о пирогенной терапии.

Повышение температуры тела и нарушение обмена веществ при лихорадке вызывает нарушение функций сердца, сосудов, дыхательного и пищеварительного аппарата, почек и центральной нервной системы. Нарушение функцни сердечно-сосудистой системы характеризуется изменением частоты сердечных сокращений и сосудистого тонуса. Ритм сердца учащается. Учащение сердечных сокращений находится в зависимости от уровня температуры. Повышение температуры тела на 10С вызывает учащение пульса на 8—10 ударов. Учащение ритма зависит не только от температуры, но и от степени интоксикации. Следует отметить, что тахикардия при лихорадке бывает не всегда. При ряде инфекционных заболеваний, сопровождающихся выраженной интоксикацией (брюшной и возвратный тиф) наряду с высокой температурой отмечается брадикардия. Учащение сердечного ритма при лихорадке связывают с раздражением симпатических нервов или параличем блужающих нервов. Не исключена возможность, что в основе учащения сердечного ритма лежит повышение автоматии водителя сердечного ритма за счет прямого влияния повышенной температуры тела на синусовый узел сердца. Ударный и минутный объем увеличивается. Наряду с увеличением частоты сердечных сокращений при инфекционных лихорадках нередко наблюдаются аритмии, главным образом типа экстрасистолий. Экстресистолии при лихорадке зависят от интоксикации, которая вызывает повышение возбудимости в различных участках проводящей системы.

Наряду с нарушением функции сердца при лихорадке имеет место и изменение сосудистого тонуса. В первый период лихорадки наблюдается возбуждение сосудодвигательного центра, вследствие чего наступает спазм кровеносньих сосудов и повышение кровяного давления. В период плато поверхностные сосуды расширены, наблюдается понижение кровяного давления. В третью стадию лихорадки кровяное давление еще больше снижается и в некоторых случаях падение кровяного давления может привести к коллапсу.

При лихорадке изменяется также и дыхание, которое имеет важное значение в механизмах теплоотдачи. На первой стадии лихорадки дыхание несколько замедляется, затем, при достижении максимальных значений темпер-ры, частота дыхания увеличивается, дыхание становится более поверхностным. Альвеолярная вентиляция при этом существенно не изменяется.

Что касается системы пищеварения, то при лихорадке понижается секреция слюны, желудочного и кишечного сока, желчи, наблюдается сухость слизистых оболочек рта и языка. Понижение секреторной и моторной функции ЖКТ влечет за собой задержку пищи в кишечнике, ее гниение, образование газов, метеоризм. Из-за повышенного всасывания воды в кишечнике и его атонии, довольно частым спутником лихорадочных заболеваний являются запоры. Нарушение функции нервной системы при лихорадке проявляется чувством обшей разбитости, усталости, быстрой утомляемости, головными болями. Нередко лихорадочные инфекционные заболевания сопровождаются потерей сознания, галлюцинациями, бредовыми состояниями. При лихорадке на ЭКГ отмечается появление медленного альта-ритма, который обычно наблюдается при торможении функциональной активности коры больших полушарий. Однако расстройства ЦНС, возникающее при ряде лихорадочных состояний инфекционной природы нельзя объяснить именно влиянием лихорадки, т.к. при других болезнях их может и не быть даже при более высоких значениях температуры тела.

Со стороны эндокринной системы лихорадка проявляется активацией гипоталамо- гипофузно—надпочечниковой системы. Под действием экзопирогенов увеличивается выброс в кровоток адреналина, гормонов щитовидной железы. Изменения эндокринной регуляпи и обеспечивают, по-видимому, необходимый уровень обменных процессов и лежит в основе некоторых явлений, сопровождающих лихорадку.

При лихорадке вредное и полезное сочетается в неразрывной связи. Ряд инфекнионных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, протекает легче, если вызвать искусственное повышение температуры тела. Повышенная температура тела препятствует размножению многих возбудителей — кокков, спирохет, вирусов. Так, при высоких значениях температуры тела резко тормозится репродукция вируса полиомиелита. При повышении температуры тела становится выше чувствительность и понижается устойчивость микроорганизмов к лек. препаратам. Так, чувствительность микробактерий туберкулеза к действию стрептомицина при 42°С примерно в 100 раз выше, чем при 370С. При лихорадке увеличивается выработка антител, интерферонов, повышается фагоцитарная активность лейкоцитов. Повышение окислительных процессов усиливает распад микробов и токсинов. Повышение температуры при лихорадочных состояниях активизирует иммунологические реакции и ускоряет очищение организма от микробов. В положительном влиянии лихорадки на течение основного заболевания большое значение принадлежит активации гипоталамо-гипофузно-надпочечниковой системы, повышающей неспецифическую резистентность организма.

Отсутствие температурной реакции или искусственное подавление лихорадки при том или ином заболевании сказывается весьма неблагоприятно на исходе болезни. Клиницисты давно обратили внимание на отрицательные последствия влияния антипиретинов на резистентность организма (при их длительном и интенсивном применении) на течение и исход болезни, особенно вирусной этиологии и в частности гриппа.

Лихорадка является неспецифической защитно-приспособительной реакцией организма( если бы она приносила только вред для особей данной популяции, она не могла бы закрепиться в процессе эволюции). Лихорадка и, в частности, высокая температура может оказывать в каких-то условиях (в зависимости от характера болезни, от возраста и индивидуальных особенностей больного в различных конкретных ситуациях) вредное действие. Так как лихорадка связана с дополнительной нагрузкой на ряд органов, в первую очередь на сердце и сосуды, то это приходится учитывать у больных, особенно с недостаточностью кровообрашения. При сердечной недостаточности лихорадк может стать чрезмерной нагрузкой на сердце. Резкое повышение температуры может вызвать даже смерть. Комплекс .защитно— приспособительных реакций, активируемый лихорадкой при естественном течении инфекционного процесса, может замаскировать интоксикацию, повреждение жизненно важных органов.

Пиротерапия — лечение искусственно вызванной лихорадкой — зародилось в середине ХIХ в. в связи с врачебными наблюдениями о более благоприятном протекании сифилиса в случаях одновременного заболевания остролихорадочными инфекциями — тифом, рожей, оспой и др.

В настоящее время установлено, что препараты бактериальных пирогенов, кроме способности вызывать повышение температуры тела обладают широким спектром физиологической активности, повышают общую резистентноеть организма. Повышение резистентности организма идет за счет повышения температуры тела, активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, активации обменных и пластических процессов в клетках и тканях, повышения функциональной активности лейкоцитов и тканевых макрофагов, стимуляции образования антител, образования эндогенных пирогенов и других биологически активных веществ.

Учитывая разностороннее физиологическое действие бактериальных пирогенов, их влияние на резистентность и реактивность организма, пиротерапию применяют в целях ускорения репаративных процессов для устранения последствий травматических и воспалитеьных процессов в ЦНС, травматических повреждений спинного мозга и периферических нервов, ожогов глаз, для рассасывания рубцов, спаек, с целью повышения проницаемости ГЭБ для улучшения доступа лекарственных препаратов ,антител в головной мозг, что имеет особо важное значение при лечении сифилиса на поздних стадиях болезни.

Пиротералия применяется для лечения многих неспецифических и специфических воспалительных заболеваний внутренних органов, кожи, костносуставного аппарата. Хороший результат отмечается при лечении костносуставного туберкулеза, когда пиротералия применяется в сочетании со специфическими антимикробными средствами. Пиротерапи эффективна при лечении злокачественной гипертонии, полиартрита. В последние годы исследуется возможность применения пиротералии при онкологических заболеваниях, т.к. установлено опухоленекротизирующее действие образующегося в организме в значительных количествах при лихорадке такого биологически активного вещества как ФНО (фактор некроза овухоли), а также что высокая температура в некоторых случаях повышает чувствительность опухолей к химиотерапии и лучевому воздействию.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

45.Лихорадка: термин, определение понятия, этиология, патогенез (механизмы реализации действия пирогенов). Патофизиологическое обоснование применения пиротерапии и жаропонижающей терапии.

Лихорадка — это патологический процесс, развивающимся организмом в ответ на пирогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела.

а) инфекционные и неинфекционные;

б) естественные и искусственные;

в) экзогенные и эндогенные;

г) первичные и вторичные пирогены.

К инфекционным относятся: 1) эндотоксины грамотрицательных бактерий; 2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный); 3) продукты деятельности патогенных грибов; 4) риккетсии; 5) вирусы.

Неинфекционные пирогены: 1) несовместимая по группам перелитая кровь (трансфузионная лихорадка); 2) экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении); 3) продукты распада тканей.

Естественные пирогены: существующие в природе или образующиеся естественным образом из непирогенных веществ.

Искусственные пирогены: получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пиротерапия). Пирогенал, полученный из Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль -из Salmonella abortus equi.

Экзогенные пирогены поступают или вводятся извне.

Эндогенные пирогены образуются в организме. К ним относятся: 1) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшиеся в очаге воспаления; 2) продукты, поступающие в кровь из очагов некроза (при инфаркте миокарда); 3) метаболиты стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитарные пирогены — продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов.

Первичные пирогены— не влияют на центр терморегуляции. Их действие опосредуется образованием и освобождением лейкоцитарных пирогенов.

1.Первичные пирогены имеют высокий латентный период действия (у человека 45 мин и больше), у вторичных пирогенов — 10 мин и меньше.

2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность (привыкание), т.е. для получения лихорадки надо увеличивать дозу пирогена с каждым последующим введением. При повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не возникает.

3. Если фагоцитарная функция нейтрофилов и макрофагов нарушена (при лейкопении, наполнении фагоцитов тушью), при введении первичных пирогенов лихорадка не возникает.

4. При введении первичных пирогенов в терморегуляторные центры гипоталамуса лихорадка не развивается, при введение в эти центры вторичных лейкоцитарных пирогенов сопровождается повышением температуры тела.

Вторичными лейкоцитарные пирогены— образуются и освобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пирогенов. Вторичные пирогены способны влиять на центр терморегуляции и вызывать развитие лихорадки.

Вторичный лейкоцитарный пироген — интерлейкин-1. Это вещество образуется и освобождается лейкоцитами (нейтрофилами и макрофагами) в процессе активации фагоцитоза. Интерлейкин-1 действует на центр терморегуляции.

Лейкоцитарный пироген влияет на интегративные элементы внутри гипоталамуса, на тормозные интернейроны. Взаимодействие пирогена с рецептором активирует аденилатциклазную систему. В клетках увеличивается образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Циклический АМФ изменяет чувствительность терморецепторов к поступающим сигналам: к тепловым — снижает, а к холодовым — повышает. В перестройке чувствительности центров терморегуляции большую роль играют простагландины E1 и Е₂, моноамин и цАМФ. Простагландины E1 и Е₂ способны понижать активность фермента фосфодиэстеразы, в результате в нервных клетках и накапливается цАМФ, а последний изменяет чувствительность нейронов центра терморегуляции. Эти процессы приводят к понижению порога чувствительности центра терморегуляции к холоду (смещение «установочной точки» на более высокий уровень), и нормальная температура воспринимается как пониженная: снижается теплоотдача, температура тела повышается.

С лечебной целью применяют высокоочищенные препараты пирогенов — пирогенал, пирексаль. Пиротерапию используют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза и других инфекционных заболеваний.

Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективно потому что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела, при котором поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни.

Лихорадка – универсальный синдром, сопровождает многие заболевания, инфекционного характера. Она может сопровождать другие заболевания, онкологического и аутоиммунного характера.

Симптоматическая антипиретическая терапия инфекционных заболеваний должна проводиться на фоне этиотропного лечения антибактериальными или антивирусными средствами. Повышение температуры до 38-38,5°С при инфекционных заболеваниях не требует приема антипиретических средств. При аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, основная патогенетическая терапия одновременно является и антипиретической.

В ряде случаев врачам не удается установить причину лихорадки «лихорадка неясного генеза». Ведение таких пациентов сводится к подбору симптоматических и патогенетических средств.

Две группы антипиретических препаратов:

1.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС),

По выраженности жаропонижающего действия НПВС: вольтарен > анальгин > индометацин > напроксен > амидопирин > ибупрофен > бутадион > парацетамол = ацетилсалициловая кислота.

Если пациент с инфекционными заболеваниями проходит лечение на дому и прибегает к самолечению необходимо остановиться на безрецептурных жаропонижающих препаратах: парацетамол, ацетилсалициловая кислота (АСК), ибупрофен.

АСК уступает парацетамолу вследствие частых желудочно-кишечных нарушений и торможения агрегации тромбоцитов. Ибупрофен при высокой эффективности вызывает кожные реакции и желудочно­кишечные заболевания.

Анальгин— снят с производства из-за высокой частоты осложнений.

Парацетамол— жаропонижающий препарат выбор для детском возраста . Это обусловлено, особенностями метаболизма парацетамола в печени ребенка (до 12 лет), исключают образование токсических метаболитов препарата в результате недостаточной зрелости системы цитохрома Р450 и преобладания сульфатного пути метаболизма. Парацетамол, в отличие от АСК, не вызывает синдром Рея- характеризуется летальностью. Парацетамол применяют при язвенной болезни и гастродуоденитами.

Растворимые формы АСК хороши для профилактики желудочно-кишечных нарушений у здоровых людей.

У больных бронхиальной астмой, особенно развивающейся после приема аспирина, в качестве жаропонижающего средства может применяться — парацетамол, под контролем врача.

Больным с нарушениями свертываемости крови (гемофилия, терминальные почечная и печеночная недостаточность) применение АСК противопоказано.

При «лихорадке неясного генеза» могут применяться стероидные препараты, лечение проводятся опытными специалистами

источник

Лихорадка – типовой патологический процесс, возникающий на действие вредного, чаще инфекционного агента (пирогенные раздражители), который характеризуется комплексом характерных изменений в обмене веществ и функций организма, важнейшим симптомом которого является изменение терморегуляции и временное повышение температуры тела (Л).

Лихорадочная реакция сложилась, прежде всего, как ответственная реакция организма на проникновение в него м/о и их токсинов, может возникнуть при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции, например, при переливании крови, несовместимой по Rh- и групповой принадлежности, при введении белков и липидов с целью парэнтерального питания.

Пирогенные вещества

Непосредственной причиной лихорадки являются пирогенные (жирнесущие) вещества или пирогены – вещества, которые попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают Л. Пирогенные вещества – биологически активные вещества, экзо- и эндогенного происхождения, обладающие свойством вызывать перестройку уровня регуляции температурного гомеостаза, приводящую к повышению температуры тела и развитию лихорадки (П. в. ).

К пирогенам, факторам вызывающим лихорадочную реакцию, относят:

— микробы и вирусы, продукты их распада и жизнедеятельности: эндотоксины, пептидоглюканы бактерий, экзотоксины стафилококков и стептококков, полисахариды дрожжей;

— вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза: аллоантигены, немикробные антигены и т. д. ;

— любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление.

По происхождению П. в. подразделяют на экзогенные (инфекционной и неинфекционной природы) и эндогенные (клеточно-тканевые), по механизму действия на первичные и вторичные. Первичные пирогены – это факторы этиологические, а вторичные – патогенетические.

Первичные пирогеныпредставляют собой: эндотоксины клеточных мембран (липополисахариды, белковые вещества и др. ) различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, различные АГ микробного и немикробного происхождения, различные экзотоксины, выделяемые м/о. Наиболее высокой пирогенной активностью обладают липополисахаридные комплексы, особенно Гр- бактерий. Первичные пирогены могут образовываться и в результате поражения собственных тканей организма: механическом повреждении тканей (ушибах, разрывах, раздавлении), некрозах (при инфаркте миокарда), асептическом воспалении, гемолизе.

Роль: первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают ее. Они оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. И уже вторичные пирогены, которые образуются в собственных клетках организма, действуя на центры терморегуляции вызывают лихорадку.

По химическому составу пирогенные вещества — это высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с молекулярной массой до 8000000 и размером частиц от 50 нм до 1 мкм. Молекула пирогена состоит из 3 частей:

1) общий полисахарид, он одинаков для многих грамотрицательных бактерий;

2) иммуноспецифическая полисахаридная цепь, характерная для каждого вида микробов;

3) липид А (токсичная часть) — именно он вызывает пирогенную реакцию организма. Представляет собой дисахарид глюкозамин, к которому амидными и эфирными связями присоединяются жирные кислоты.

ипертермия (hyperthermia) — типовой патологический процесс, характеризуется повышением температуры тела, уровень которой зависит от окружающей среды. В отличие от лихорадки это очень опасное состояние, т.к. оно сопровождается поломом механизмов терморегуляции. Гипертермия возникает при таких условиях, когда организм не успевает выделить избыточное количество тепла (это зависит от соотношения теплопродукции и теплоотдачи).

Экзогенная гипертермия возникает при длительном и значительном повышении температуры окружающей среды (при работе в горячих цехах, в жарких странах и т.п.), при большом поступлении тепла из окружающей среды (особенно в условиях высокой влажности, что затрудняет потоотделение) — тепловой удар. Это физическая гипертермия при нормальной терморегуляции.

Эндогенная (токсическая) гипертермия возникает в результате резкого увеличения образования тепла в организме, когда он не в состоянии выделить этот избыток путем потоотделения и за счет других механизмов. Причиной является накопление в организме токсинов (дифтерийного, гноеродных микробов, в эксперименте — тироксина и a-динитрофенола), под влиянием которых выделяется большое количество макроэргических соединений (АДФ и АТФ), при распаде которых образуется и выделяется большое количества тепла. Если в норме энергия при окислении питательных веществ идет на образование тепла и синтез АТФ, то при токсической гипертермии энергия идет только на образование тепла.

15.стадии лихорадки .терморегуляция на разных стадия лихорадки.изменения обмена веществи физиолоигических функций организма при лихорадке виды лихорадки и типы температурных кривых при лихорадке .биологическое значение лихорадочной реакции.

Дата добавления: 2015-06-04 ; Просмотров: 771 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИПИРЕТИКОВ

Основы учения об этиологии и патогенезе лихорадки были заложены в ХIХ веке после того, как была открыта зависимость образования тепла от интенсивности обменных процессов в организме человека и животных. Было доказано, что в основе повышения температуры тела при лихорадке лежит изменение в деятельности нервных центров, регулирующих теплообмен и содержание тепла в организме. В 1902 году А.А. Лихачевым и П.П. Авроровым было показано, что развитие лихорадки связано как с ростом теплопродукции (в основном в период озноба), так и ограничением теплоотдачи. Эта работа заложила основы понимания физиологических механизмов изменений температуры тела при лихорадке как терморегуляторной реакции.

Основные центры терморегуляции, которые координируют многочисленные и сложные процессы, обеспечивающие сохранение температуры тела на постоянном уровне расположены в гипоталамусе. В осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники.

Различают инфекционную, встречающуюся наиболее часто, и неинфекционную (асептическую) лихорадки.

К этиологическим факторам, вызывающим лихорадку относятся вирусы и бактерии, продукты их распада, а также вещества, становящиеся в организме обьектом фагоцитоза и пиноцитоза.

Пирогенными (жаронесущими) веществами называют такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогены делят на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия на первичные и вторичные.

Первичные пирогены, являясь факторами этиологическими, проникая в организм, еще не вызывают лихорадку, а только инициируют этот процесс, стимулируя собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичных пирогенов). Последние, в свою очередь, действуют на механизмы терморегуляции и приводят к лихорадке, являясь таким образом, факторами патогенетическими.

Первичные пирогены представляют собой чужеродные в антигенном отношении вещества, способные активировать макрофаг, обычно это липополисахариды и липоид А бактериальных мембран, обладающие свойством эндотоксина.

Источником образования вторичных пирогенов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-альфа, фактор некроза опухоли-альфа) являются лейкоциты, что и обусловило их название –лейкоцитарные пирогены. Лимфоциты выделяют лимфокины, которые индуцируют синтез пирогенных веществ в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров. Синтез лейкоцитарных пирогенов начинается с того момента, когда первичные (бактериальные) пирогены попадают в макрофаги и активируют в них синтез вторичных пирогенов.

Механизм действия вторичных пирогенов обусловлено тем, что синтезированные в лейкоцитах, пирогены проникают в ЦНС и действуют на нейроны передней гипоталамической области. Предполагается, что пироген влияет на интегративные элементы внутри гипоталамуса, в частности на тормозные интернейроны. Нейроны этой области на своих мембранах имеют специфические рецепторы, при контакте которых с пирогенами приводится в действие аденилатциклазная система. В результате в клетках увеличивается количество циклического аде-нозинмонофосфата (цАМФ), который изменяет чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам.

В отличие от первичных (бактериальных и небактериальных) пирогенов, вторичные строго специфичны, они являются истинными медиаторами лихорадки.

Механизм действия жаропонижающих средств обусловлен их влиянием на синтез простагландинов. Простагландины группы E, увеличивая концентрацию цАМФ в гипоталамусе, способствует повышенному поступлению кальция в клетки и их активации. В результате увеличивается теплопродукция и снижается теплоотдача за счет стимуляции сосудодвигательного центра и сужения периферических сосудов. Ингибируя синтез простагландинов группы E антипиретики тормозят его активирующее влияние на образование цАМФ, что приводит к уменьшению теплопродукции и увеличению теплоотдачи. Кроме того, действие указанных препаратов частично определяется их ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов в полиморфноядерных фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах.

источник

Температурная реакция, развивающаяся при соответствующих заболеваниях, вызывается биологически активными веществами, которые принято называть пирогенами. С этиологической точки зрения различают лихорадку инфекционную и неинфекционную. Причинами инфекционной лихорадки являются бактерии и их продукты, а при неинфекционных лихорадочных заболеваниях — пирогенные вещества, образующиеся при повреждении клеточно-тканевых структур самого организма.

Т. о., пирогенами называют такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри его, вызывают лихорадку. Пирогены разделяют на бактериальные и небактериальные (экзогенные) и клеточно-тканевые (лейкоцитарные) — (эндогенные). Кроме того, по механизму действия различают первичные (этиологические) пирогены, т.е. вещества, которые в организме способствуют выработке специальных белков. Последние называются вторичными пирогенами (патогенетическими), которые действуют на механизмы теплорегуляции и приводят к лихорадке. Установлено, что эндотоксины бактерий состоят из трех частей: белковой, липидной и полисахаридной. Пирогенными свойствами обладают липиды (липоид А), а также липополисахариды. Белковые фракции микробов также вызывают лихорадку. Действие экзогенных пирогенов опосредуется через эндогенные пирогены.

В 60-е годы считалось, что в образовании эндогенных пирогенов большую роль играет фибрин, образующийся в результате фибринолитического действия бактериальных пирогенов. Свойствами эндогенного пирогена наделен и интерлейкин-1. Эндогенные пирогены образуются в фагоцитирующих клетках. Для этого процесса необходимо сохранение целостности лейкоцитов и состояния активной их жизнедеятельности. Лейкоцитарный пироген обладает видовой специфичностью. Клетки ретикуло- эндотелиальной системы печени и селезенки и системы мононуклеарных фагоцитов в результате ответных метаболических процессов, также синтезируют эндогенные пирогены. Некоторые стероидные гормоны способны стимулировать синтез вторичных пирогенов. Пирогены не содержатся в клетках в готовом виде, а образуются в них под воздействием соответствующего стимула. Стимулом для образования и выделения эндогенных пирогенов является фагоцитоз различных микроорганизмов, погибших или поврежденных клеток, клеточных фрагментов, иммунных комплексов, инородных частиц (например, латекса). В лимфоцитах пирогенные вещества, обладающие пирогенными свойствами, действуют на Т-лимфоциты, вследствие чего последние продуцируют лимфокины. Лимфокины, в свою очередь, действуют на моноциты, способствуя образованию и выделению из них эндогенных пирогенов.

Образование эндогенных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки

, независимо от вызывающей её причины. Лейкоцитарный пирогенал — это сложный белковый комплекс. Способность лейкоцитов продуцировать пироген закреплена в эволюции.

Механизм действия вторичных пирогенов.

Пирогены попадают в головной мозг, где они действуют на рецепторы нейронов центров терморегуляции. Взаимодействие пирогенала с рецептором активирует действие аденилатциклазной системы. В результате в клетках увеличивается образование циклической аденозинмонофрсфата (АМФ). Циклическая АМФ изменяет чувствительность терморецепторов к поступающим сигналам: так к тепловым — снижается, а к холодовым повышается. Установлено, что в перестройке чувствительности центров терморегуляции, большую роль играют простогландин Е1 и Е2, моноамин и циклическая АМФ. Простогландины Е1 и Е2 способны повышать активность ферментов фосфодиэстераза, в результате в нервных клетках накапливается циклическая АМФ, А последняя изменяет чувствительность нейронов центров терморегуляции. Пирогены действуют через ионы СА++, которые влияют на синтез ПГДЕ1 и ПГДЕ2. Исследованиями на экспериментальных животных установлено, что при охлаждении преоптической области гипоталамуса увеличивается выход Са++ из нейронов этой зоны, а при нагревании задерживается выход его из нервных клеток. Все агенты, вызывающие лихорадку при введении их в преоптическую область гипоталамуса, обуславливают выход Са++ из расположенных здесь нейронов.

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Эти препараты прежде всего используются при сердечной недостаточности, когда миокард не справляется с нагрузкой. Пути воздействия на сократительную активность миокарда ясны исходя из при .

Материалы и методы исследования
Все эти вопросы, важные как в теоретическом, так и практическом отношении разрабатывались на материале комплексного исследования в условиях детского неврологического стационара 990 детей с ЦП в воз .

источник

Температурный гомеостаз теплокровных и человека является одним из необходимых условий для их оптимального существования. Поддержание температуры на строго определенном уровне (гомойотермия) осуществляется у теплокровных и человека за счет механизмов физической и химической теплорегуляции, процессов

теплопродукции [показать]

Хорошо известно, что организмы теплокровных находятся в постоянном термодинамическом неравновесии со средой. Поддержание температуры в организме требует образования энергии, источником которой является пища.

В условиях покоя потребление энергии человеком среднего веса равно 1800-2000 ккал/сутки, что и составляет основной обмен. На что же используется эта энергия? Подсчитано, что 50% всей свободной энергии, поступающей в организм из пищи, используется для синтеза АТФ. Остальная энергия пищи выделяется из организма в виде так называемой «первичной теплоты». В свою очередь, последующее расщепление АТФ сопровождается выделением 900 ккал. Вся энергия, аккумулированная в макроэргах, в том числе и АТФ, идет для осуществления биологических и биохимических процессов в клетках.

Значительное количество энергии утилизируется для синтеза веществ в организме. Так, только лишь белки некоторых ферментов обновляются за один час на 10%. Полагают, что 90% химической работы сердца идет на синтез белка. Энергия необходима также для синтеза полисахаридов и липидов. Для осуществления синтеза белков, полисахаридов и липидов в условиях покоя расходуется 415 ккал/сутки.

Работа сердца, дыхательных мышц и желудочно-кишечного тракта требует 10-15% энергии основного обмена.

В настоящее время считается общепризнанным, что для осуществления осмотической работы живой клетки необходима энергия. Это значит, что перенос ионов против градиента концентрации требует расхода энергии в клетке. В целом, по ориентировочным подсчетам, на поддержание ионных градиентов используется 215 ккал/сутки. Кроме того, процесс проведения и передачи импульсов также нуждается в обеспечении энергией.

В условиях физиологического покоя энергия используется для синтеза АТФ, белков, полипептидов, липидов, на поддержание неравенства концентраций электролитов между клеткой и околоклеточной средой и в небольшом количестве — для работы мышц. Следовательно, энергия пищи обеспечивает в организме два важнейших вида работы — химическую и осмотическую. Уменьшение или прекращение первого вида работы ведет к деструкции элементов клетки, а второго — к потере возбудимости — важнейшего свойств нервной и мышечной ткани (К. П. Иванов, 1972).

При совершении физической работы потребление организмом энергии резко возрастает. Достаточно сказать, что человек среднего веса, поднимаясь по лестнице в течение часа, затрачивает примерно 1000 ккал. При холодовой мышечной дрожи теплопродукция целостного организма возрастает. В этом случае теплопродукция за сутки может увеличиться в три раза в сравнении с основным обменом. В этом плане представляют интерес данные, приведенные в монографии К. П. Иванова «Биоэнергетика и температурный гомеостазис» (1972). «Человек при беге потребляет столько энергии на единицу веса, сколько потребляет ее океанский пароход; муха в полете в этом смысле сравнима с автомобилем, а бактерии — с реактивным самолетом».

Таким образом, 50-60% энергии пищевых продуктов используется для осуществления трех видов работ — синтеза, механической и осмотической. Остальная часть энергии пищи не утилизируется, теряется в виде первичной теплоты и принимает участие в поддержании температурного гомеостаза в организме.

Клетки животных являются гетеротрофами, т. е. существуют за счет энергии анаэробного и аэробного окисления. Окислительные процессы в клетках протекают по двум взаимосвязанным путям — нефосфорилирующего и фосфорилирующего окисления, приводящего к синтезу макроэргов. Энергия, которая не аккумулируется в ходе окисления пищевых продуктов и не используется для образования макроэргов, рассеиваясь в окружающем пространстве, называется «первичной теплотой». Энергия же, выделяемая при распаде макроэргов, получила название «вторичной теплоты». Именно она и расходуется для осуществления биологических и биохимических процессов в клетке. Оба указанные пути окисления взаимно обусловлены. Разобщение их ведет к тому, что часть энергии, рассеиваемой в виде первичной теплоты, возрастает, а часть ее, которая идет на образование макроэргов, уменьшается.

Образование АТФ связано с анаэробным гликолизом. При гликолизе одной молекулы глюкозы возникают 2 молекулы молочной кислоты и две молекулы АТФ. За счет энергии гликолиза образуется только 10% АТФ. Остальное количество АТФ, т. е. 90%, в организме синтезируется в результате окислительного фосфорилирования.

Эта реакция характеризуется переносом электронов дыхательной цепи и одновременным образованием АТФ из АДФ путем присоединения неорганического фосфора. При утилизации одного атома кислорода включаются три молекулы неорганического фосфора. Окислительное фосфорилирование происходит в различных участках дыхательной цепи. Например, только перенос электронов между НАД-Н₂ и 0₂ сопряжен с образованием трех молей АТФ. Здесь уместно отметить, что при окислении одной грамм-молекулы глюкозы возникает 38 макроэргических фосфатных связей и в них заключено около 300 ккал, в то время как в двух молекулах АТФ, выделяющихся при гликолизе, утилизировано только 16 ккал.

В метаболический цикл включается не только глюкоза, но и другие питательные вещества — белки, жиры, которые подвергаются превращениям в цикле Кребса. Следует отметить, что при окислении одной молекулы жирной кислоты образуется 100 молекул АТФ. В целом, в процессе метаболизма жирных кислот выделяется в три раза больше энергии, чем при окислении глюкозы.

Согласно современным представлениям, окислительное фосфорилирование происходит в митохондриях. Биохимический анализ показывает, что все митохондрии содержат организованную цепь энзимов, которые обеспечивают перенос электронов к кислороду и на вспомогательные ферменты. Последние переводят с помощью фосфорилирования аденозиндифосфат (АДФ) в богатый энергией аденозинтрифосфат (АТФ). АТФ необходима для синтеза важнейших коферментов дыхания и фосфорилирования — НАД, НАДФ, КоА и др. Поэтому при недостатке макроэргов подавляются окислительные процессы, а добавление АТФ восстанавливает нарушенное тканевое дыхание.

При снижении внешней температуры увеличивается метаболическая активность организма. Контроль осуществляется центром теплообразования, находящимся в преоптической области переднего гипоталамуса, реализация этих влияний происходит по симпатической нервной системе. Эффекторным звеном является усиление метаболической активности (несократительный термогенез). При недостаточности этого механизма начинаются непроизвольные сокращения скелетной мускулатуры и озноб (сократительный термогенез). Во время дрожания очень много энергии выделяется в виде тепла.

Ингибирование и разобщение фосфорилирования в различных участках дыхательной цепи происходит под влиянием тироксина, 2,4-динитрофенола, прогестерона, амитала, олигомицина, цианидов и других веществ (Л. А. Исаакян, 1972). Дыхание изолированных митохондрий можно подавить на 90% амиталом. Установлено также, что большие дозы 2,4-динитрофенола вызывают разобщение фосфорилирующего и нефосфорилирующего окисления. При этом доля последнего возрастает, а теплопродукция за короткое время повышается на 60-70%.

Тепло, образуемое в живом организме, должно выводиться, ибо в противном случае, накапливаясь, может вызывать повышение температуры тела и в конечном итоге гибель. Если внезапно прекратить теплоотдачу, то даже в состоянии полного покоя опасные для жизни явления перегревания (гипертермии) наступают через 3-4 часа. В условиях мышечной работы перегревание наступает в несколько раз быстрее.

Поддержание температуры тела гомойотермных и человека осуществляется с помощью теплоотдачи или механизмов физической теплорегуляции. В организме теплокровных она осуществляется тремя путями:

1. Теплопроведением.
2. Теплоизлучением.
3. Испарением пота

Первые два пути реализуются изменением интенсивности кровотока.

Теплоизлучение и теплопроведение функционируют в условиях, когда температура окружающей среды меньше температуры тела, точнее кожи. Потеря организмом тепла этими путями полностью прекращается при температуре окружающей среды выше температуры тела. В этом случае единственным путем теплоотдачи остается испарение пота. Известно, что для испарения 1 г воды требуется затратить 580 кал. Если учесть, что за сутки человек может терять 10-12 литров пота, станет понятным эффективность данного механизма терморегуляции.

Как указано выше, величина теплоотдачи обусловлена во многом интенсивностью кровотока. Известно, например, что при переходе от холода к теплу за счет расширения кожных сосудов и ускорения кровотока теплоотдача возрастает в десятки раз.

У животных теплоотдача также осуществляется с помощью сосудистых реакций и испарения жидкости. Так, у грызунов тепло теряется через хвост, а у собак 60% всего тепла выделяется за счет тепловой одышки, испарения жидкости с языка и дыхательных путей.

При температуре окружающей среды выше температуры тела и относительной влажности 100% теплоотдача всеми тремя путями полностью прекращается.

Наряду с гипоталамусом в терморегуляции принимают участие кора мозга и некоторые центры спинного мозга.

Эффекторными путями являются изменения теплоотдачи за счет изменения диаметра сосудов вследствие активации симпатического и парасимпатического эффекторов и изменения потоотделения.

Таким образом, осуществление теилорегуляции и поддержание температуры на постоянном уровне обусловлено координированным взаимодействием процессов теплообразования и теплоотдачи, которые, в свою очередь, контролируются различными звеньями нервной и эндокринной систем.

При уменьшении теплоотдачи и увеличении теплопродукции температура тела повышается. В условиях патологии может развиваться особый процесс — лихорадка.

Лихорадка — истинно русский термин. Невозможно определенно сказать, когда он возник. Лихорадкой называют то же явление, которое древние греки обозначали как pirexia (piretos — огонь, пожар), а латиняне — febris. Наиболее удачное, на наш взгляд, определение лихорадки дано академиком АМН СССР П. Н. Веселкиным, согласно которому лихорадка — типовая, выработанная в процессе эволюции неспецифическая патологическая реакция аппарата теплорегуляции, сущность которой заключается во временной перестройке регуляции теплообмена на новый более высокий уровень.

Анализируя это определение, можно сказать, что лихорадку вызывают различные факторы, но патогенез ее во всех случаях одинаков. Поэтому эта реакция и названа типовой.

Лихорадка как процесс формируется на определенном этапе эволюционного развития и наблюдается только у гомойотермных животных и человека. Лихорадить может организм с сохраненной функцией теплообмена, ибо повышение температуры есть следствие активной деятельности аппарата теплорегуляции. При повреждении аппарата теплорегуляции формирование лихорадки невозможно.

Важнейшим признаком лихорадки является повышение температуры тела.

Вещества, вызывающие лихорадку, называются пирогенами. Термин «пироген» был предложен в 1875 году Бурдон-Зандерсоном. Такое название получила субстанция, выделенная из гнилого мяса, не содержащая живых микробов и вызывающая при введении животным повышение температуры.

Экзогенные пирогены [показать]

Изучение пирогенных свойств различных видов бактерий показало, что этой активностью характеризуются как патогенные, так и непатогенные бактерии. Основным пирогенным действием обладают липополисахариды — составная часть эндотоксинов. Показано, что токсические свойства липополисахаридов превышают пирогенные в несколько тысяч раз.

Одним из наиболее часто используемых пирогенов липополисахаридной природы является пирогенал, полученный П. 3. Будницкой в 1957-1963 годах.

Все препараты липополисахаридного комплекса бактерий вызывают лихорадку при введении кроликам дозы от 0,001 мкг до 5-7,6 мкг на кг веса. В среднем для кроликов все они активны в пирогенном отношении в дозе 1 мкг/кг. При резком увеличении дозы наблюдается, наоборот, снижение температуры.

Белковые компоненты ряда возбудителей инфекций (дизентерия, паратиф, туберкулез) также способны вызывать лихорадку. При воздействии высокой температуры на белковые компоненты бактерий их пирогенное действие исчезает, в то время как пирогенные свойства липополисахаридных комплексов сохраняются.

Пирогенной активностью обладают вирусы и продукты их метаболизма (например, среда, в которой они выращиваются).

Сейчас не вызывает сомнения пирогенное действие грибков. Отмечено накопление пирогенов в среде, в которой выращивались плесневые грибки. А. Д. Марьясиной (1965-1966) выделен практически не токсичный пироген из непатогенных дрожжеподобных грибков Candida.

Простейшие и гельминты также способны вызывать повышение температуры тела; при заражении малярийными плазмодием, трихинеллезе, шистоматозе, аскаридозе отмечено развитие лихорадки.

Различные фракции, выделенные из гельминтов (например, аскарид), в большей или меньшей степени также обладают пирогенными свойствами (В. К. Сапач, 1981).

Согласно современным представлениям, экзогенные пирогены опосредуют свое действие на организм через образование эндогенных пирогенов. Действительно, повышение температуры в ответ на действие бактериальных пирогенов происходит спустя значительный латентный период. Даже при внутривенном введении бактериальных эндотоксинов лихорадка начинает развиваться через 90 мин после инъекции.

Экспериментальное доказательство наличия эндогенных пирогенов было получено Аткинс и Вуд в 1955 году. Опыт проводился на трех кроликах, два из которых интактны, а у третьего заранее было достигнуто состояние толерантности к определенному экзогенному бактериальному пирогену. Первому интактному животному вводится экзогенный пироген, и через различные промежутки времени (15, 30, 60, 120 мин) у него берется кровь для получения сыворотки. Каждая порция сыворотки крови первого животного вводится второму (интактному) и третьему (толерантному) кроликам. При введении животным порции сыворотки, полученной у первого животного через 15 минут после пирогенного воздействия, температура тела повышается только у второго (интактного) кролика, а у третьего (толерантного) не изменяется. Следовательно, в этой 15-минутной порции сыворотки содержится лишь введенный первому животному внешний пироген, к которому толерантное животное нечувствительно. 30-минутная порция сыворотки почти не вызывает лихорадки ни у второго, ни у третьего животного, следовательно, через 30 минут у первого животного введенный внешний пироген исчезает из крови. 60- и 120-минутные порции сыворотки вызывают лихорадку и у интактного, и у толерантного кроликов. Поскольку толерантный кролик не способен отвечать лихорадкой на внешний пироген, необходимо признать, что лихорадку у него вызывает новый, эндогенный пироген, появившийся в крови первого кролика через 1-2 часа после действия внешнего пирогена.

Основным источником эндогенного пирогена являются гранулоциты (нейтрофилы) крови. Доказательством образования внутреннего пирогена лейкоцитарными клетками может служить эксперимент, аналогичный описанному выше опыту Аткинс и Вуд. Только генерация внутреннего пирогена проводится в этом случае не в организме, a in vitro. В пробирку, содержащую взвесь лейкоцитов, добавляется экзогенный пироген, смесь инкубируется в термостате и вводится через разные промежутки времени интактному и толерантному кроликам. Появление лихорадки у толерантного к этому внешнему пирогену кролика свидетельствует об образовании лейкоцитами эндогенного лейкоцитарного пирогена. Однако готовых пирогенов в лейкоцитах не содержится, они образуют их в процессе жизнедеятельности. Если лейкоциты предварительно разрушить замораживанием и оттаиванием или подавить в них окислительное фосфорилирование или гликолиз, то они теряют способность выделять внутренний пироген при контакте с микробным липополисахаридом в описанном выше опыте in vitro.

Гранулоциты крови не являются единственным источником внутреннего пирогена. Кроме гранулоцитов образование эндогенного пирогена обеспечивают и мононуклеарные клетки крови. В последние годы это положение было экспериментально доказано (Л. Г. Агасаров, 1979; А. В. Сорокин соавт., 1980). В частности показано, что «необходимым условием запуска процесса образования макрофагального пирогена является активация мононуклеарных клеток фагоцитозом микробов». Установлено, что тканевые макрофаги более активны в пирогенном отношении, чем моноциты крови. Наконец, способностью вырабатывать эндогенный пироген в ответ на действие микробных липополисахаридов обладают и клетки костного мозга (О. М. Ефремов с соавт., 1978). Высказывается предположение о важной роли макрофагов в выработке эндогенного пирогена гранулоцитами крови.

Эндогенный пироген образуется при иммунологическом конфликте, а также при тканевой деструкции, по своей структуре он представляет собой низкомолекулярный белок. Эндогенные пирогены являются наиболее адекватными раздражителями центров теплорегуляции. Доказано, что из крови они быстро проникают в преоптическую область передней части гипоталамуса и вызывают изменения функционального состояния нейронов «установочной точки».

Сравнение биологического действия экзо- и эндопирогенов показало, что, если при ежедневном введении бактериальных пирогенов в течение 7-10 дней наступает толерантность, то инъекции эндогенных пирогенов не приводят к формированию толерантности, хотя элементы снижения температурной реакции наблюдаются.

Известно, что центр терморегуляции находится в преоптической области передней части гипоталамуса около дна третьего желудочка. Исследования М. И. Лоури (1985) показали, что он состоит из термочувствительной области («термостат») и термоустановочной области («установочная точка»). В термостатической точке нейромедиатором являются норадреналин и серотонин, а в установочной — ацетилхолин. Температурный гомеостаз поддерживается с помощью двух эффекторных звеньев — теплопродукции и теплоотдачи.

По данным М. И. Лоури (1985), именно термочувствительная область («термостат») дает сигнал термоустановочной области («установочной точке») о состоянии температуры крови в данный момент, а «установочная точка» путем изменения теплопродукции и теплоотдачи доводит температуру тела до необходимого уровня.

Термоустановочная область представлена совокупностью термочувствительных нейронов, дающих сигнал о желаемой температуре тела. При получении импульсов от термочувствительной области нейроны «установочной точки» путем изменения теплопродукции и теплоотдачи обеспечивают доведение температуры тела до необходимого уровня. Например, если температура крови ниже желаемой, то активируется центр теплопродукции и подавляется центр теплоотдачи; если температура крови повышается, то сигналы из «установочной точки» подавляют активность центра теплопродукции и активируют центр теплоотдачи.

По современным представлениям, при развитии лихорадки эндогенные пирогены из крови поступают в центр терморегуляции, где в термоустановочной области активируют фермент простагландин-синтетазу, синтезирующий простагландины E₁ и Е₂. Под их влиянием нормальная температура крови воспринимается как пониженная. Следствием этого является активация центра теплопродукции и понижение активности центра теплоотдачи, т. е. активное изменение уровня терморегуляции, что и составляет основу лихорадочной реакции.

Эффекторное звено, благодаря которому измененная функциональная активность центров теплорегуляции приводит к повышению температуры тела, включает вегетативные, соматические нервные проводники и железы внутренней секреции. Известно, что парасимпатические влияния, осуществляемые преимущественно через мускариночувствительные, холинореактивные системы, обеспечивают активацию процессов теплоотдачи путем усиления саливации, потоотделения, кровообращения в коже и слизистых.

Значение симпатоадреналовой системы было показано в многочисленных исследованиях с использованием адреномиметиков, симпато- и адренолитических препаратов. Так, введение фенамина или эфедрина усиливает развитие лихорадки, вызываемое пирогеналом. Инъекция аминазина, блокирующего центральные и периферические адренорецепторы, или обзидана, избирательно блокирующего бета-адренорецепторы, приводит к ослаблению или даже предупреждению развития лихорадки. Истощение депо катехоламинов в адренергических терминалях с помощью рауседила вызывает подавление лихорадочного ответа на введение пирогенала.

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что адренергические механизмы ответственны преимущественно за изменения теплопродукции. При этом несомненную роль играет и непосредственный метаболический эффект норадреналина, заключающийся в разобщении дыхания и фосфорилирования. Этот способствующий повышению теплообразования эффект при лихорадке является вторичным по отношению к изменениям функционального состояния центров теплорегуляции, тогда как, напомним еще раз, при эндогенном перегревании соотношение обратное — разобщение окисления и фосфорилирования первично, а сдвиги в деятельности центров вторичны. Помимо этого катехоламины, вызывая спазм периферических сосудов, ограничивают теплоотдачу. В обеспечении лихорадочного ответа на пирогенное воздействие определенную роль играют серотонин- и гистаминэргические структуры нервной системы.

Несомненное значение в механизмах эффекторного ответа на функциональные сдвиги в центрах теплорегуляции имеет изменение деятельности желез внутренней секреции и, прежде всего, щитовидной железы. Формирование лихорадки обычно сопровождается усилением инкреции тироксина, что является одним из важных путей увеличения теплопроизводства. О значимости гормонов щитовидной железы в процессах теплорегуляции известно в настоящее время многое. Особый интерес представляют данные П. Н. Beселкина с соавт. (1972), Г. И. Медведевой (1978) о том, что сдвиги функциональной активности щитовидной железы меняют чувствительность центров теплорегуляции к пирогенным воздействиям. Не вызывает сомнения и вовлечение в эффекторное звено лихорадочной реакции гормонов других эндокринных желез, в частности инсулина, кортикостероидов. Общий патогенез лихорадки представлен на схеме 19.

Независимо от того, какие колебания температуры происходят при лихорадке и насколько она выражена, в развитии этого процесса обычно различают три стадии:

1. Стадию повышения температуры (stadium incrementi).
2. Стадию сохранения повышенной температуры (stadium fas-tigii).
3. Стадию снижения температуры (stadium decrementi)

В русской медицинской литературе XIX века эти стадии называли по наиболее характерным клиническим проявлениям: озноб, жар и пот.

Первая стадия лихорадки может протекать по-разному: либо повышение температуры происходит быстро и в течение нескольких часов достигает высоких значений, либо она поднимается постепенно, «день изо дня лишь понемногу, пока не достигнет более или менее высокого уровня». В целом в первой стадии лихорадки теплорегуляция меняется таким образом, что теплопродукция начинает существенно преобладать над теплоотдачей. Однако в зависимости от характера протекания первой стадии изменения соотношения этих двух процессов теплорегуляции происходит по-разному. Сам облик больного и внешние симптомы позволяют понять сущность этих различий. Г. Угетти (1896) так описывает один из вариантов первой стадии: «Во время быстрого повышения температуры больной испытывает ощущение сильнейшего холода и начинает дрожать всем телом, от головы до ног. Все указывает на сходство между лихорадочным ознобом и ознобом от внешнего холода. Если больной находится в неподвижном состоянии и хорошо прикрыт, озноб постепенно проходит, но стоит ему только зашевелиться или приподнять одеяло и уже прикосновения холодного участка последнего или движения малейшей струйки воздуха оказывается достаточно для вызывания нового приступа озноба».

Приведенная картина указывает на формирование поверхностного охлаждения, которое представляет собой следствие спазма кожных сосудов и ограничения кровоснабжения, в результате чего холодовые терморецепторы немедленно воспринимают падение кожной температуры. А температура крови в это время нарастает, и чем выше разница температур кожи и крови, тем больше выражен озноб.

Анализ механизма формирования озноба позволяет сделать важный вывод. Действительно, раз поверхностное кровообращение уменьшается (специальные исследования показывают возникновение централизации кровообращения в коже и слизистых), значит падает теплоотдача. Таким образом, быстрое повышение температуры тела связано прежде всего с резким ограничением тепловыведения. Конечно, теплопродукция постепенно тоже увеличивается, но не столь резко и быстро. Усиленному теплообразованию способствует и мышечная дрожь, появляющаяся при ознобе.

При постепенном повышении температуры тела столь выраженной диспропорции между теплоотдачей и теплопродукцией не происходит, оба процесса медленно изменяются в противоположные стороны и вносят примерно равный вклад в прирост температуры тела. Понятно, что при этом ознаба быть не может.

Вторая стадия лихорадки характеризуется тем, что на фоне значительно повышенного теплопроизводства увеличивается и теплоотдача, в результате чего между этими двумя процессами устанавливается равновесие, дальнейший прирост температуры прекращается и организм регулирует теперь новый более высокий уровень температуры. Установившееся равновесие, конечно, не столь стойкое, как в норме, подвержено большим или меньшим отклонениям, поэтому и температура тела держится не на абсолютно одинаковом уровне, а может претерпевать суточные колебания. На основании характера колебаний суточной температуры во второй стадии выделяют различные типы температурных кривых.

В третьей стадии лихорадки снижение температуры может происходить резко, быстро (критическое падение) или медленно, постепенно (литическое снижение), т. е. так же, как и повышение ее в первую стадию. Характерно, что очень часто быстрому увеличению температуры в первой стадии лихорадки соответствует и быстрое снижение ее в третьей стадии. Быстрое падение температуры сопровождается обильным потоотделением («стадия пота»), что позволяет признать доминирующим в этот период значение теплоотдачи. Теплопродукция медленно снижается, остается какое-то время увеличенной или даже может несколько нарастать. При постепенном снижении температуры тела оба процесса теплорегуляции меняются уравновешенно. Следует подчеркнуть, что общей закономерностью теплорегуляции является способность к более быстрым изменениям теплоотдачи, что вполне понятно, так как в основе теплопродукции лежат более инертные метаболические процессы.

При критическом падении температуры благодаря резкому уменьшению тонуса адренергических механизмов и повышению холинэргической активности дилятация поверхностных сосудов может оказаться неадекватно большой, что приводит к падению артериального давления и развитию постлихорадочного коллапса. Формированию последнего способствует и нарушение реактивности центральных аппаратов регуляции кровообращения, теряющих из-за микробной интоксикации и энергетического дефицита способность к быстрым рефлекторным внутрисистемным компенсаторным реакциям.

Нервная и эндокринная системы. Развитие лихорадки сопровождается изменениями функций нервной системы. Известно, что уже в стадии нарастания температуры угнетаются условные рефлексы. У человека и животных при лихорадке изменяется биоэлектрическая активность мозга в виде увеличения амплитуды и уменьшения частоты потенциалов. Клинически лихорадка нередко сопровождается головной болью, тошнотой, иногда рвотой. Наиболее тяжелые нарушения нервной системы могут проявляться в виде бреда, галлюцинаций, потери сознания, судорог. Последние часто наблюдаются у детей, которые хотя и отличаются меньшей способностью лихорадить, тем не менее в случае развития высокой лихорадки реагируют очень выраженно.

По мнению А. В. Сорокина (1965), наибольшие сдвиги со стороны центральной нервной системы наблюдаются в период начальной функциональной перестройки центров теплорегуляции еще до повышения температуры и в стадии ее подъема. Во вторую стадию лихорадки изменения функционирования нервной системы выражены в меньшей степени и сводятся преимущественно к повышению возбудимости или при высокой и длительной лихорадке, наоборот, к угнетению возбудимости ряда мозговых структур. Обычно считают, что нарушения функции нервной системы являются прямым следствием влияния пирогенов. Частично они, несомненно, обусловлены пирогенными эффектами, но не меньшее значение имеет и влияние повышенной температуры прямо или через метаболические сдвиги на возбудимые элементы мозга. Наиболее отчетливо это проявляется в усилении возбудимости симпатических структур в гипоталамусе.

Лихорадка сопровождается несомненным значительным активированием симпатоадреналовой системы и увеличением секреции адреналина мозговым веществом надпочечников. Повышение содержания адреналина в крови отмечается почти во всех случаях лихорадки, а при использовании больших доз пирогенов возрастает и концентрация норадреналина. Активация симпатоадреналовой системы подтверждается и сдвигами в содержании тканевых катехоламинов, в том числе в структурах промежуточного мозга (А. П. Миноранская, 1969). Более того, на фоне блокады центральных альфа-адренорецепторов даже лейкоцитарный пироген теряет способность вызывать лихорадку, что свидетельствует о важнейшей роли альфа-адренореактивных структур промежуточного мозга в ее генезе (А. П. Миноранская, И. Г. Иерусалимский).

Как пирогены, так и сама развивающаяся лихорадка являются стрессорными факторами для организма и вызывают ряд неспецифических эндокринных сдвигов, подобных общему адаптационному синдрому. Так, увеличивается секреция АКТГ, наблюдается гиперплазия коры надпочечников, в крови повышается содержание глюкокортикоидных гормонов и падает количество лимфоцитов. Подобной активностью обладают не только экзогенные, но, и даже в большей степени, эндогенные пирогены лейкоцитарной природы. Значительный интерес для понимания сущности лихорадки представляют результаты исследований А. П. Миноранской. Полученные ею данные показывают, что при введении пирогенов и формировании истинной лихорадки увеличению активности гипофизарноадреналовой системы предшествует повышение температуры, тогда как при эндогенном перегревании, вызываемом 2-4-динитрофенолом, отмечается обратная последовательность — прежде всего поднимается температура, а затем активируется секреция кортикостероидов. Подобные различия лихорадки и перегревания прослеживаются и в период повышенной температуры тела, так как при перегревании концентрация кортикостероидов в крови находится в прямой зависимости от степени повышения температуры, а при лихорадке корреляция между этими двумя величинами отсутствует.

Лихорадка сопровождается и активацией функции щитовидной железы, однако многие рассматривают это явление лишь как сопутствующее лихорадке и не связанное с механизмом ее формирования.

Сердечно-сосудистая система и кровь. Увеличение температуры тела при лихорадке сопровождается учащением ритма сердечных сокращений. В среднем при увеличении температуры тела на 1 °С частота пульса увеличивается на 8-10 уд/мин. Причиной такого изменения ритма сердца является прямое действие тепла на синусовый узел сердца. По мнению П. Н. Сорокина с соавт. (1966), максимальное учащение сердечных сокращений возможно при температуре 41-42 °С. Одновременно может наблюдаться аритмия, фибрилляция и даже остановка сердца. При этом на электрокардиограмме регистрируется синусовая тахикардия (с укорочением интервала PQ, уменьшением амплитуды комплекса QRS, возможна инверсия зубца Т).

На высоте лихорадки, вызванной введением лейкоцитарного пирогена в сердце кролика, выявляются набухание и возбуждение митохондрий и их деструкция в виде вакуолизации, полного или частичного исчезновения крист. Эти изменения ведут к нарушению транспорта электронов и сопряженного фосфорилирования.

Установлено, что в стадии подъема температуры системное артериальное давление при инфекционной лихорадке (скарлатине, дифтерии, малярии) повышается. В стадии устойчивой температуры системное артериальное давление падает на 10-25% ниже нормального уровня. Интересно отметить, что в условиях пиротерапии людей в стадии разгара лихорадки также наблюдалось снижение артериального давления на 10-25%.

При пирогеналовой лихорадке кроликов, а также при сыпном, брюшном тифе, дизентерии людей артериальное давление не только не повышается, а даже снижается (Яван, 1975). Следовательно, изменения артериального давления находятся в прямой зависимости от вида лихорадки и ее стадии.

Как уже отмечалось, в начале лихорадки в стадии нарастания температуры обнаруживается сужение поверхностных сосудов кожи и централизация кровообращения, что обусловливает ограничение теплоотдачи и перераспределение крови. Одновременно объемная скорость кровотока во внутренних органах (печень, почки, мозг) увеличивается, что повышает доставку кислорода и интенсивность теплопродукции.

При лихорадке изменяется реактивность микрососудов в ответ на действие ряда вазоактивных веществ. Так, показано повышение чувствительности сосудов брыжейки на местную аппликацию ангиотензина и серотонина, а также формирование ишемического стаза (Яван, 1974).

Лихорадка характеризуется существенным изменением состава крови. К примеру, после введения экзогенных бактериальных пирогенов у кроликов на 80 минуте (наивысший подъем температуры) регистрировалась лейкопения, сменявшаяся через 2 часа лейкоцитозом (И. Г. Иерусалимский, 1969). При введении эндогенных пирогенов к 30-40 минуте (наивысший подъем температуры) также наступала заметная лейкопения и последующее формирование лейкоцитоза на 60-80 минуте.

При «центрогенной» лихорадке, вызываемой внутримозговым введением пирогенала, достоверных изменений количества лейкоцитов в периферической крови не наблюдается.

Анализ качественных изменений при лихорадке со стороны лейкоцитов показывает, что лейкоцитоз развивается за счет нейтрофильных лейкоцитов. Максимальный нейтрофилез наблюдается на высоте лихорадки, в то время как количество эозинофилов и моноцитов снижается. Увеличивается амебоидная активность лейкоцитов, нарастают гликолитические процессы (А. И. Поляк, Ф. И. Полянская, 1972).

Таким образом, экспериментальная лихорадочная реакция характеризуется фазными изменениями содержания лейкоцитов в крови. Через 1-2 часа после введения пирогенов отмечена лейкопения, а затем к 12-24 часам формируется нейтрофильный лейкоцитоз.

После введения пирогенов еще до повышения температуры и затем при лихорадке наблюдается увеличение фибринолитической активности крови, что нередко используется в клинике для лечения спаечных процессов и тромбоэмболических состояний.

Дыхание. Изменение дыхания в различные стадии лихорадки неоднозначно. В стадии нарастания температуры частота дыхания уменьшается. В стадии высокого стояния температуры дыхание учащается, нередко становится поверхностным. Между повышением температуры и изменением частоты дыхания установлена определенная зависимость: повышение температуры тела на 1°С сопровождается одновремено учащением дыхания на 3 дых/мин.

В условиях инфекционной лихорадки, когда имеет место не только пирогенное, но и токсическое действие бактерий, указанные взаимодействия между подъемом температуры и частотой дыхания могут нарушаться.

Желудочно-кишечный тракт. При лихорадке наблюдается уменьшение образования и секреции слюны, нарушение обработки пищи слюной и ее ферментами, понижение аппетита. Слизистая полости рта высыхает, трескается. Это в свою очередь приводит к расстройству начальных этапов процесса пищеварения.

Еще С. П. Боткин высказывал предположение, что при инфекционной лихорадке (пневмония, сыпной и брюшной тиф) нарушается функция желудка. Эти наблюдения были подтверждены экспериментальными исследованиями Г. Д. Родина.

Период подъема температуры характеризуется удлинением скрытого периода выделения желудочного сока, снижением желудочной секреции в первую и резкое увеличение секреции во вторую фазу желудочной секреции.

На высоте лихорадки желудочная секреция резко снижается, ее латентный период удлиняется. Отсутствует первая фаза желудочной секреции, но повышены сокоотделение и кислотность желудочного сока во вторую фазу секреции. Нарушается также моторная функция желудка, о чем свидетельствует замедление эвакуации пищи из желудка.

Параллельна наблюдается понижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы, желчеобразования и желчевыделения. Наконец, при лихорадке отмечается резкое понижение моторики тонкого кишечника, в то время как двигательная активность толстого кишечника не изменяется. Возникают запоры. В результате задержки пищи в кишечнике, преобладания процессов брожения и гниения часто наблюдаются явления метеоризма.

Диурез. В стадии нарастания температуры отмечается некоторое увеличение диуреза. Во время высокого стояния температуры образование и выделение мочи уменьшается. Это объясняется тем, что вода задерживается в печени, мышцах и других органах вследствие накопления в тканях хлоридов. В стадии снижения температуры диурез увеличивается. Вместе с мочой в этот период выделяется большое количество хлористого натрия. Потеря воды во многом объясняет снижение веса тела после перенесенной лихорадки, а экскреция хлористого натрия ведет после окончания лихорадки к так называемому «хлорному кризису».

Обмен веществ. При инфекционной лихорадке у человека и экспериментальной бактериальной лихорадке у животных наблюдается распад белка и развитие отрицательного азотистого баланса. В моче увеличивается количество мочевой кислоты, аммиака, креатинина, нарастает протеолитическая активность сыворотки крови.

Со стороны углеводного обмена регистрируется распад гликогена в печени и мышцах, увеличение количества глюкозы в крови и накопление недоокисленных продуктов — молочной, пировиноградной кислот.

Ранее уже говорилось, что жиры — наиболее выгодные в энергетическом отношении продукты. Жирные кислоты при лихорадке интенсивно окисляются. Отмечено нарастание количества ацетоновых тел, что является отражением незавершенности окисления жирных кислот при лихорадке.

Биологическое значение лихорадки

Значение лихорадки для организма неоднозначно. С одной стороны, не вызывает сомнения ее положительное значение для организма. Здесь, нам думается, целесообразно привести высказывание академика П. Н. Веселкина: «Развитие реакции в эволюции свидетельствует о том, что для выживания популяций в целом она имеет положительное значение. Если бы способность лихорадить возникла даже только как бесполезная (тем более вредная мутация), она была бы отброшена естественным отбором и не достигла бы наибольшего развития у высших гомойотермных и человека».

Установлено благотворное влияние лихорадки на течение нейросифилиса, гонореи, психозов, дерматитов, гипертонии, аллергических заболеваний, эндоартериитов, тромбофлебитов и др.

Исследователи придают особое значение лихорадке в механизме резистентности организма при внедрении вирусов. Например, вирус гриппа хорошо размножается при температуре 35 °С, плохо- при 37 °С и совсем не размножается при 40 °С. Вирус полимиелита размножается при 40 °С хуже, чем при 37 °С.

Отмечено, что люди, не реагирующие лихорадкой на попадание в организм бактериальных, вирусных и других пирогенных агентов, быстро погибают.

Как было установлено еще в прошлом веке, искусственное уменьшение лихорадки приводило к ухудшению течения заболевания. В этом плане интересно привести результаты опытов Ф.Х. Кучерявого, который показал, что подавление пирамидоном лихорадки кроликов, вызванной паратифом, дает раннюю и 100%-ную гибель экспериментальных животных.

Механизм благоприятного действия бактериальных пирогенов неизвестен. Полагают, что микробы, циркулирующие в инфицированном организме, погибают при повышении температуры. Кроме того имеет место эффект мобилизации защитных механизмов за счет стимуляции клеток ретикулоэндотелиальной системы, увеличение образования антител, уровня пропердина в крови, что в конечном итоге и ведет к повышению резистентности к инфекции (Ф. А. Черткова, Т. В. Шаповалова, 1978).

Лихорадка стимулирует фагоцитоз. По данным А. Д. Адо, повышение температуры in vitro на 10 °С ведет к возрастанию фагоцитарной активности на 25-100%.

Защитным проявлением лихорадки является увеличение кровообращения во внутренних органах — печени, почках, головном мозге, что, кстати, используется при лечении ряда заболеваний, ибо лекарственные вещества, вводимые в организм, лучше доставляются тканям (П. Н. Веселкин, 1963).

Большинство исследователей считают, что приспособительной, а следовательно, необходимой для повышения защитных сил организма может быть лихорадочная реакция, превышающая нормальную температуру тела не более чем на 2-3 °С. Более высокая температура приводит к многочисленным нарушениям и требует медикаментозной коррекции (Д. Е. Пекарский, М. Н. Гилева, 1978), поскольку при этом выявляется прямое повреждающее действие высокой температуры на клеточном, органном и системном уровнях.

Общие принципы лечения лихорадки

Известно, что не всякое повышение температуры при лихорадке требует лечения. Однако при очень высокой температуре тела, а также у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет при лихорадке могут возникнуть нарушения функции ЦНС, сердца, легких, почек, судороги и другие изменения, что требует проведения специфического (например, антибактериального) и симптоматического лечения (М. И. Лоури, 1985).

Так как основу лихорадки составляет повышение температуры «установочной точки» преоптической области передней части гипоталамуса под влиянием эндогенного пирогена с участием простагландинов, то задача врача заключается в восстановлении нормальной температуры «установочной точки». Это достигается назначением ацетилсалициловой кислоты и парацетамола. Они блокируют в преоптической области передней части гипоталамуса фермент простагландинсинтетазу и образование простагландинов E₁ и Е₂, что и приводит к снижению температуры «установочной точки» до нормы.

Назначение кортикостероидов также уменьшает или даже полностью прекращает лихорадочную реакцию (особенно при сепсисе, других тяжелых инфекционных процессах), что обусловлено противовоспалительным действием, ингибированием образования эндогенного пирогена и простагландинов в центре терморегуляции.

Указанные принципы терапии являются патогенетически обоснованными.

Нередко в клинике для лечения лихорадки используется наружное охлаждение (обтирание холодной водой, влажное обвертывание). Как самостоятельный метод он малоэффективен, ибо при снижении внешней температуры за счет «установочной точки» центра терморегуляции в организме усиливаются процессы теплообразования.

В условиях очень высокой температуры, когда необходимо быстро уменьшить температуру тела при лихорадке, рекомендуют комбинированное применение жаропонижающих средств и наружного охлаждения (М. И. Лоури, 1985).

В отличие от лихорадки при перегревании восстановление нормальной температуры тела достигается наружным охлаждением. Этим устраняется основная причина гипертермии — задержка тепла в организме. Жаропонижающие средства типа ацетилсалициловой кислоты и парацетамола обычно неэффективны.

Источник: Овсянников В.Г. Патологическая физиология, типовые патологические процессы. Учебное пособие. Изд. Ростовского университета, 1987. — 192 с.

источник