ПИРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА (греч, pyr огонь + gennao создавать, производить; син. пирогены) — биологически активные вещества экзогенного (бактериального и вирусного) и эндогенного (клеточно-тканевого) происхождения, обладающие свойством вызывать перестройку уровня регуляции температурного гомеостаза, приводящую к повышению температуры тела и развитию лихорадки.
Экзогенные П. в. не действуют непосредственно на центры терморегуляции; их пирогенная активность опосредуется через образование вторичных, эндогенных, П. в. в организме. Такой способностью обладают также метаболиты стероидных гормонов, синтетические хемотокси-ческие пептиды и интерфероногенная двуспиральная РНК. Наиболее высокой биол, активностью обладают липополисахариды грамотрицательных бактерий, способные повышать температуру тела, стимулировать гипофиз-адреналовую систему, лейкоцитопоэз, синтез иммуноглобулинов, образование и выделение лейкоцитами вторичных П. в., интерферона, простагландинов, тормозить рубцово-спаечные процессы и др. К экзогенным П. в. относится препарат пирогенал (см.), который широко применяется для лечения хрон, воспалительных заболеваний, как неспецифическое средство для лечения сифилиса; стимуляции регенераторных процессов. Разработаны и другие способы пирогенотерапии (см. Пиротерапия).
Эндогенные П. в. образуются в организме при действии бактериальных П. в. и экзогенных факторов, вызывающих воспаление, а также при иммунопатологических процессах с участием лимфокинов (см. Лихорадка). Основным источником эндогенных П. в. являются моноциты крови, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, фиксированные макрофаги селезенки и печени, а также нейтрофильные гранулоциты и эозинофилы; они спонтанно синтезируются клетками некоторых опухолей. Образование эндогенных П. в. лейкоцитами осуществляется только в условиях патологии при взаимодействии с различными раздражителями и протекает в две фазы: фаза активации и фаза освобождения пирогена. Вырабатываемый лейкоцитами П. в. (лейкоцитарный пироген) термолабильный белок с мол. весом (массой) 10 000 — 45 000 обладает в очищенном виде высокой пирогенной активностью; стимулирует лейкоцитопоэз, синтез иммуноглобулинов и белков (фибриногена, гаптоглобина, церулоплазмина, С-ре-активного белка). В острой фазе воспаления лейкоцитарный пироген не имеет видовой пирогенной специфичности. Открытие эндогенных П. в. позволило обосновать совр, унитарную теорию лихорадки. Они играют роль белковых медиаторов; их действие на Гипоталамические центры терморегуляции через простагландины и циклические нуклеотиды приводит к смещению уровня регуляции температуры, включению аппарата физической и химической^ терморегуляции, к развитию лихорадки.
Фармакол, препараты, повышающие температуру тела за счет избирательного действия на отдельные звенья аппарата терморегуляции или энергетический обмен (2-4-альфа-динитрофенол, кофеин, лизергиновая к-та и др.), к П. в. не относятся.
Библиография: Веселкин П. Н. Лихорадка, М., 1963; Джексенбаев О. Ш. и Селезнева В. П. Лейкоцитарные пирогены, Журн, микр., эпид, и иммун., № И, с. 50, 1977; Рыба к и н а Е. Г. и Сорокин А. В. Изучение механизмов активации лейкоцитов в процессе образования лейкоцитарного пирогена, Бюлл. Эксперим, биол, и мед., т. 86, J\o 8, с. 203, 1978; Сорокин А. В. Пирогены, JI., 1965; Cebu- 1 а Т. А. а. о. Synthesis of four endogenous pyrogens by rabbit macrophages, J. Lab. clin. Med., v. 94, p. 95, 1979; D i-n a r e 1 1 о С. A. Production of endogenous pyrogen, Fed. Proc., v. 38, p. 52, 1979; Kampschmidt R. F. Leu-eocytic endogenous mediator, J. reticuloendoth. Soc., v. 23, p. 287, 1978; Pyrogens and fever, ed. by G. E. W. Wolstenholme a. J. Birch, p. 81, Edinburgh — L., 1971.
источник
Лихорадка – типовой патологический процесс, возникающий на действие вредного, чаще инфекционного агента (пирогенные раздражители), который характеризуется комплексом характерных изменений в обмене веществ и функций организма, важнейшим симптомом которого является изменение терморегуляции и временное повышение температуры тела (Л).
Лихорадочная реакция сложилась, прежде всего, как ответственная реакция организма на проникновение в него м/о и их токсинов, может возникнуть при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции, например, при переливании крови, несовместимой по Rh- и групповой принадлежности, при введении белков и липидов с целью парэнтерального питания.
Пирогенные вещества
Непосредственной причиной лихорадки являются пирогенные (жирнесущие) вещества или пирогены – вещества, которые попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают Л. Пирогенные вещества – биологически активные вещества, экзо- и эндогенного происхождения, обладающие свойством вызывать перестройку уровня регуляции температурного гомеостаза, приводящую к повышению температуры тела и развитию лихорадки (П. в. ).
К пирогенам, факторам вызывающим лихорадочную реакцию, относят:
— микробы и вирусы, продукты их распада и жизнедеятельности: эндотоксины, пептидоглюканы бактерий, экзотоксины стафилококков и стептококков, полисахариды дрожжей;
— вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза: аллоантигены, немикробные антигены и т. д. ;
— любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление.
По происхождению П. в. подразделяют на экзогенные (инфекционной и неинфекционной природы) и эндогенные (клеточно-тканевые), по механизму действия на первичные и вторичные. Первичные пирогены – это факторы этиологические, а вторичные – патогенетические.
Первичные пирогеныпредставляют собой: эндотоксины клеточных мембран (липополисахариды, белковые вещества и др. ) различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, различные АГ микробного и немикробного происхождения, различные экзотоксины, выделяемые м/о. Наиболее высокой пирогенной активностью обладают липополисахаридные комплексы, особенно Гр- бактерий. Первичные пирогены могут образовываться и в результате поражения собственных тканей организма: механическом повреждении тканей (ушибах, разрывах, раздавлении), некрозах (при инфаркте миокарда), асептическом воспалении, гемолизе.
Роль: первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают ее. Они оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. И уже вторичные пирогены, которые образуются в собственных клетках организма, действуя на центры терморегуляции вызывают лихорадку.
По химическому составу пирогенные вещества — это высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с молекулярной массой до 8000000 и размером частиц от 50 нм до 1 мкм. Молекула пирогена состоит из 3 частей:
1) общий полисахарид, он одинаков для многих грамотрицательных бактерий;
2) иммуноспецифическая полисахаридная цепь, характерная для каждого вида микробов;
3) липид А (токсичная часть) — именно он вызывает пирогенную реакцию организма. Представляет собой дисахарид глюкозамин, к которому амидными и эфирными связями присоединяются жирные кислоты.
ипертермия (hyperthermia) — типовой патологический процесс, характеризуется повышением температуры тела, уровень которой зависит от окружающей среды. В отличие от лихорадки это очень опасное состояние, т.к. оно сопровождается поломом механизмов терморегуляции. Гипертермия возникает при таких условиях, когда организм не успевает выделить избыточное количество тепла (это зависит от соотношения теплопродукции и теплоотдачи).
Экзогенная гипертермия возникает при длительном и значительном повышении температуры окружающей среды (при работе в горячих цехах, в жарких странах и т.п.), при большом поступлении тепла из окружающей среды (особенно в условиях высокой влажности, что затрудняет потоотделение) — тепловой удар. Это физическая гипертермия при нормальной терморегуляции.
Эндогенная (токсическая) гипертермия возникает в результате резкого увеличения образования тепла в организме, когда он не в состоянии выделить этот избыток путем потоотделения и за счет других механизмов. Причиной является накопление в организме токсинов (дифтерийного, гноеродных микробов, в эксперименте — тироксина и a-динитрофенола), под влиянием которых выделяется большое количество макроэргических соединений (АДФ и АТФ), при распаде которых образуется и выделяется большое количества тепла. Если в норме энергия при окислении питательных веществ идет на образование тепла и синтез АТФ, то при токсической гипертермии энергия идет только на образование тепла.
15.стадии лихорадки .терморегуляция на разных стадия лихорадки.изменения обмена веществи физиолоигических функций организма при лихорадке виды лихорадки и типы температурных кривых при лихорадке .биологическое значение лихорадочной реакции.
Дата добавления: 2015-06-04 ; Просмотров: 766 ; Нарушение авторских прав? ;
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
источник
В процессе эволюционного развития лихорадочная реакция сложилась, прежде всего, как ответственная реакция организма на проникновение в него микроорганизмов и их токсинов. Следует отметить, что она является проявление чрезвычайно общего характера. Организм одинаково реагирует повышением температуры тела на внедрение в него разнообразных как микроорганизмов, так и веществ инфекционной и не инфекционной природы.
Известно, что Л. может возникнуть и при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции, например, при переливании крови, несовместимой по Rh- и групповой принадлежности, при введении белков и липидов с целью парэнтерального питания. А так как Л. является типичным симптомом многих этиологических различных болезней, т.е. имеет сходные черты и единый механизм развития у разных гомойотермных организмов при различных инфекционных и неинфекционных заболеваниях, процессах, то Л. – типическая терморегуляторная реакция в узком смысле слова и – типический патологический процесс в широком смысле слова, который наряду с временным повышением температуры тела, вне зависимости от внешней температуры, обычно сопровождается рядом характерных изменений обмена веществ и физиологических функций.
Л., возникшая и закрепленная естественным отбором в эволюции гомойотермных организмов как реакция всех гуморальных и клеточных систем защиты на инфекционные агенты, как особая терморегуляторная реакция, направленная на поддержание более высокого уровня регулируемой температуры тела, а соответственно функциональной активности клеток, органов и тканей, системы клеточного и гуморального иммунитета, является в совей основе приспособительной реакцией, повышающей естественную резистентность организма при инфекционных заболеваниях. Вместе с тем Л. может при определенных условиях иметь и патогенное значение для организма. Однако в патологии Л. часто предстает как защитно-приспособительная реакция в своем несовершенном виде. Лихорадка будучи чаще реакцией не видовой, а индивидуальной, в своем проявлении зависит как от особенностей этиологического фактора, так и реактивности организма. Особенности этиологического фактора и специфической и неспецифической реактивности организма определяют своеобразие лихорадочной реакции.
Способность лихорадить возникает филогенетически поздно и лишь у животных с хорошо развитой ЦНС, устойчивой терморегуляцией. Наиболее выражена эта реакция у приматов и в особенности у человека. В онтогенезе того или иного вида животных способность развивать лихорадочную реакцию формируется по-разному в зависимости от степени развития ЦНС, центрального аппарата терморегуляции к моменту рождения. Дети в возрасте 3-4-х месяцев реагируют слабой и атипичной лихорадкой, либо лихорадка у них вообще не возникает. Отсутствие лихорадки у детей раннего возраста объясняется прежде всего тем, что у них еще не созрела физическая терморегуляция. Пирогенные вещества. Непосредственной причиной лихорадки являются пирогенные (жирнесущие) вещества или пирогены – вещества, которые попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают Л. Пирогенные вещества (греч. рyr – огонь, жар; gennao – создавать, производить) – биологически активные вещества, экзо- и эндогенного происхождения,
Обладающие свойством вызывать перестройку уровня регуляции температурного гомеостаза, приводящую к повышению температуры тела и развитию лихорадки (П.в.).
К пирогенам, факторам вызывающим лихорадочную реакцию, относят:
микробы и вирусы, продукты их распада и жизнедеятельности: эндотоксины, пептидоглюканы бактерий, экзотоксины стафилококков и стептококков, полисахариды дрожжей;
вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза: аллоантигены, немикробные антигены и т.д.;
любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление.
По происхождению П.в. подразделяют на экзогенные (инфекционной и неинфекционной природы) и эндогенные (клеточно-тканевые), по механизму действия на первичные и вторичные. Первичные пирогены – это факторы этиологические, а вторичные – патогенетические.
Первичные пирогены представляют собой: эндотоксины клеточных мембран (их структурные элементы – липополисахариды, белковые вещества и др.) различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, различные антигены микробного и немикробного происхождения, различные экзотоксины, выделяемые микроорганизмами. Наиболее высокой пирогенной активностью обладают липополисахаридные комплексы, особенно грамотрицательных бактерий. Первичные пирогены могут образовываться и в результате поражения собственных тканей организма: механическом повреждении тканей (ушибах, разрывах, раздавлении), некрозах (при инфаркте миокарда), асептическом воспалении, гемолизе. Первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают ее. Они оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. И уже вторичные пирогены, которые образуются в собственных клетках организма, действуя на центры терморегуляции вызывают лихорадку. Образование пирогенных веществ в клетках животных, т.е. вторичных пирогенов, впервые было показано на примере лейкоцитов крови, что и обусловило их название – “лейкоцитарный пироген” (ЛП).
В настоящее время установлено, что наряду с лейкоцитами, вторичные пирогены вырабатывают моноциты крови, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, фиксированные макрофаги селезенки, мононуклеарные клетки сосудов. Образование вторичных пирогенов возможно при действии различных экзо- и эндогенных факторов, вызывающих воспаление, а также при иммунопатологических процессах и аллергических состояниях организма. Эндогенные вторичные пирогены образуются в организме и при действии на лейкоциты крови и тканевые макрофаги комплексов антиген-антитело (при введении сыворотки с лечебной и диагностической целью, переливании крови и других содержащих белок жидкостей), а также некоторых стероидных гормонов (прогестерон). В чистом виде “лейкоцитарный пироген” до сих пор не выделен. В последнее время представление о вторичных пирогенах расширяются и уточняются.
С учетом последних достижений науки в вопросах физиологии и патологии терморегуляции, есть мнение, что основным пирогенным началом “лейкоцитарного приогена”, по-видимому, являются освобождаемые лейкоцитами и макрофагами при их стимуляции эндотоксинами (или антигенами) цитокины интерлейкин-I (ИЛ-I) и фактор некроза опухолей (ФНО). Выявлено, что пирогенной активностью обладают также продуцируемые системой фагоцитирующих мононуклеаров и эндотелиоцитами ИЛ-6, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Установлено, что ИЛ-I и ФНО не имеют видовой пирогенной специфичности и обладают многообразием биологических эффектов. Так ИЛ-I участвует в иммунном ответе, обладает способностью вызывать лейкоцитоз, выработку белков “острой фазы”, миалгию, сонливость, снижение аппетита. Открытие эндогенных вторичных пирогенных веществ позволило обосновать современную унитарную теорию лихорадки.
источник
В медицине существует несколько точек зрения на роль лихорадки, в патогенезе болезней. Наиболее распространенным является взгляд на природу лихорадки как на защитно-приспособительную реакцию организма. Этот взгляд является отражением общих представлений о болезни, согласно которому в основе любого заболевания лежат защитно-приспособительные процессы. Лихорадка стимулирует выработку антител, цитокинов, в частности интерлейкинов, интерферонов, фагоцитоз и является фактором повышения иммунологической реактивности организма. Она оказывает тормозящее влияние на развитие некоторых аллергических реакций.
Однако в значительно большей степени лихорадка следует считать патологическим процессом – именно вредоносное влияние лихорадки на организм должно интересовать медиков, в первую очередь. Действительно, длительно лихорадящие состояния (туберкулез, бруцеллез, раневое воспаление и т.п.) и гиперпиретические лихорадки приводят больных к крайней степени истощения и ослаблению многих физиологических функций. Попытки объяснить эти состояния интоксикацией, сопутствующими инфекциями, голоданием не убедительны, т.к. указанные вредоносные влияния лихорадки могут наблюдаться у больных без каких-либо инфекций, например, при асептических, неврогенных, эндокринных лихорадок. Поэтому врачи стремятся оборвать длительно текущие лихорадки или купировать резкие повышения температуры применением антипиретических средств. Искусственное воспроизведение лихорадки как средства стимуляции функций организма, широко применяемые ранее (термический раздражитель), постепенно теряет свои позиции.
Гипертермия температуры при лихорадке рассматривается как один из факторов повышения резистентности организма, усиления фагоцитоза, повышения противовирусной активности интерферона, подавления развития микробов.
Самое простое определение лихорадки дал Гален – Calor practer naturalis – противоестественный жар. Лихорадка – одно из древнейших и фундаментальных понятий в медицине. Термин «лихорадка» в наше время нередко применяется для определения вида болезни. Например, болотная лихорадка (малярия), лихорадка Q (Queensland – Австралия или Query – неясный, Rickettsia burneti), москитная лихорадка паппатачи и др. Термин лихорадка в русской транскрипции происходит от двух слов – лихо – зло, плохо, рада – совет, помощь. Таким образом, лихорадка означает плохую, злую помощь в борьбе организма с болезнью. У других славянских народов лихорадка определяется словом «горячка», а на многих остальных языках – жар, огонь (fever, pyrexia).
Издавна повышение температуры тела человека расценивалось как признак болезни. И хотя температура тела в этом отношении не может служить универсальным критерием, однако не зависящее от внешней температуры «саморазогревание» организма сопровождает многие разнообразные по происхождению болезни, имея при этом в своей основе единый патогенетический механизм. Такое саморазогревание организма получило в русской транскрипции наименование лихорадки. Лихорадка – истинно русский термин («лихо» – зло, вред, «рада» – свет, помощь). Таким образом, лихорадка означает плохую, злую помощь в борьбе организма с болезнью. У других славянских народов лихорадка определяется термином «горячка», а на многих остальных языках – жар, огонь. Латинское или греческое название лихорадки – febris, pyrexia: pyr – огонь, пожар. Самое простое определение лихорадки дал Гален: «Calor practer naturalis» – противоестественный жар. Лихорадка – одно из древнейших и фундаментальных понятий в медицине. Термин лихорадка в наше время нередко применяется для определения вида болезни, например, болотная лихорадка (малярия), москитная лихорадка, лихорадка Q (Queensland – Австралия, или query – неясный) и т.п.
Лихорадка – типовой патологический процесс, заключающийся во временном повышении температуры организма на действие пирогенных раздражителей в связи с перестройкой регуляции теплообмена на новый более высокий уровень. Лихорадка в своей основе является приспособительной реакцией, повышающей естественную резистентность организма.
Этиология. Непосредственной причиной лихорадки являются пирогенные (жаронесущие) вещества, или пирогены. Термин пирогенны был предложен в 1875 году. Так была названа субстанция, выделенная из гнилого мяса, не содержащая микроорганизмов, но вызывающая при парентеральном введении повышение температуры. Все пирогены весьма активны и вызывают повышение температуры – пирексию в нанограммовых и пикограммовых дозах (10 -9 -10 -12 грамма).
По происхождению пирогены делят на экзогенные и эндогенные. Среди экзогенных выделяют инфекционные и неинфекционные пирогены, которые вызывают, соответственно, инфекционные и неинфекционные лихорадки [липополисахариды (ЛПС), липотейхоевые кислоты, пептидогликаны, термолабильные белковые вещества, нуклеиновые кислоты]. Наиболее часто встречающиеся инфекционные лихорадки вызываются микробами, паразитами, которые содержат в структурных элементах или в качестве продуктов метаболизма «пирогенные» начала – высокомолекулярные липополисахариды эндотоксинов, которые являются компонентами мембран грамотрицательных микробов и выделяются при повреждении многих бактериальных клеток. Основным носителем пирогенной активности является содержащийся в них активное начало – липоид А. Гидрофильный компонент липоида А, погруженный в наружную мембрану бактериальной клетки, представляет собой маловариабельную часть молекулы ЛПС. Именно она взаимодействует с маркерной молекулой CD14 фагоцитов и других антигенпрезентирующих клеток, вызывая их активизацию и побуждая синтез ими вторичных эндогенных пирогенов. Экзопирогены не обладают антигенными характеристиками, а их токсические свойства могут появиться под влиянием доз, в тысячи раз превышающих минимальную пирогенную дозу. Повторное попадание экзопирогенов сопровождается развитием в организме толерантности.
Помимо ЛПС пирогенными свойствами обладают капсульные полисахариды бактерий (леван, декстран), а также полимерный флагеллин жгутиковых, фиколл и пептиды из правовращающих аминокислот. Все эти так называемые Т-независимые бактериальные антигены активируют различные клоны В-лимфоцитов и стимулируют продукцию вторичных эндопирогенов многочисленными фагоцитами. Грамположительные бактерии и грибы, не содержащие ЛПС, служат источниками небольших количеств экзопирогенов – липотейхоевой кислоты и пептидогликанов. Термолабильные белковые вещества как инфекционные экзопирогены входят в состав эндо- и экзотоксинов многочисленных возбудителей инфекционных заболеваний – золотистого стафилококка, гемолитического стрептококка, дифтерийных бацилл, возбудителей дизентерии, туберкулеза, паратифов и прочих. Пирогенная активность термолабильных белковых пирогенов значительно ниже ЛПС. Вирусы, риккетсии и спирохеты экзопирогенов не содержат, однако, оказавшись внутри фагоцитов и после их взаимодействия с лимфоцитами, запускают процесс наработки этими клетками вторичных эндогенных пирогенов. Особенно активны в этом отношении вирусы Эпштейна-Барр. Некоторые инфекционные пирогенны, обладающие чрезвычайно высокой активностью, в частности липоид А, получены в чистом виде из оболочек некоторых бактерий и широко используются в клинической практике (например, пирогенал).
Как указывалось выше, токсические свойства липополисахаридов превышают пирогенные в тысячи раз. Многие из них термостабильны, поэтому стерилизация или термическая обработка не устраняет их пирогенности. С другой стороны, некоторые инфекционные пирогенны ряда возбудителей инфекционных болезней (например, туберкулеза, паратифов и т.п.) представлены белковыми компонентами, и их жаронесущие свойства исчезают после кипячения (так называемые термолабильные пирогенны).
Неинфекционные (асептические) лихорадки. Первичные пирогены могут образовываться в организме не только в результате повреждения инфекционным процессом собственных тканей. Развитие асептической лихорадки вызывают первичные экзогенные и эндогенные неинфекционные пирогены после активации в организме макрофагальных и иных мезенхимальных клеток и продукции ими вторичных белковых эндопирогенов. Эндопирогены высвобождаются малигнизированными клетками миелоидного ряда при миелолейкозе, трансформированными в опухолевые клетки лимфомами, меланомами и другими злокачественными образованиями. Они появляются в случаях асептического травматического повреждения тканей, (травма, ушиб, раздавливание и т.п.), асептических воспалениях, гемолизе и т.д., развития ишемического или геморрагического некроза (инфаркты, кровоизлияния и т.п.), иммуноаллергических процессов и т.п., введения сывороток с лечебно-диагностическими целями, переливания крови и других белково-содержащих жидкостей и кровезаменителей. В этих случаях пирогены образуются клеточно-тканевыми структурами самого организма (компоненты комплемента – C3a, C5a, лейкотриены, антигены). При аллергических реакциях комплексы антиген-антитело, связываясь со специфическими рецепторами цитоплазматической мембраны, активируют гены, ответственные за синтез эндопирогенов. Следовательно, эффекты первичных инфекционных и неинфекционных экзопирогенов опосредуются через образующиеся в организме вторичные эндопирогены, которые являются естественными и, стало быть, адекватными раздражителями гипоталамических структур терморегулирующего центра, вызывая развитие лихорадки.
Кроме инфекционной и неинфекционной лихорадки, встречается еще одна группа гипертермий, которые могут быть вызваны без обязательного участия пирогенов. Они получили наименование лихорадоподобные состояния. К ним относят нейрогенные, эндокринные и лекарственные лихорадоподобные состояния. Нейрогенные «лихорадки» могут иметь центрогенное (повреждение структур ЦНС), психогенные лихорадоподобные состояния – функциональные нарушениях высшей нервной деятельности, рефлексогенные (при почечнокаменной, желчекаменной болезни и т.д.) происхождение. Последние всегда сопровождаются болевым синдромом. Эндокринные лихорадоподобные состояния возникают при некоторых эндокринопатиях (гипертиреозы, поражения гипоталамуса), а лекарственные – при использовании некоторых фармакологических препаратов (кофеин, эфедрин, гиперосмолярные растворы и т.д.).
Патогенез. Первичные инфекционные и неинфекционные пирогены сами по себе не могут вызвать характерную для лихорадки перестройку системы терморегуляции. Предварительно они взаимодействуют с фагоцитами, свободно циркулирующими в крови, а также фиксированными и полуфиксированными тканевыми макрофагами. Лейкоциты, фагоцитируя первичные пирогенны в составе микробов, активируются и приобретают способность синтезировать различные биологически активные вещества, включая вторичные эндопирогены.
Вторичные эндопирогены представлены гетерогенной группой биологически активных веществ, объединяемых понятием цитокины – олигопептиды с молекулярной массой 10-30 kD: лейкоцитарный пироген, или лейкоцитактивирующий фактор интерлейкин-1 (ИЛ-1α, ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, факторы некроза опухоли (ФНО-α, или кахексин, ФНО-β, или лимфотоксин), интерфероны (ИНФ-α, ИНФ-β, ИНФ-γ), макрофагальный воспалительный белок-1-α, активные катионные белки, колониестимулирующие факторы (КСФ), олигопептиды, пирогенный белок мозга, простагландины группы Е (PgE1, (PgE2), эндотелины. Все они синтезируются активированными в очаге воспаления клетками – гранулоцитами, моноцитами крови и лимфы, тканевыми макрофагами, натуральными киллерами (NK), В-лимфоцитами, эндотелиоцитами, апудоцитами, лаброцитами а также микро- и макроглиальными, мезангиальными элементами через реакцию взаимодействия экзопирогенов со специфическими рецепторами указанных элементов. Стимуляция образования и последующего высвобождения медиаторов лихорадки обеспечивается пино- и фагоцитозом носителей экзопирогенов или поврежденных клеточных структур организма, иммунных комплексов и т.п. Гранулоциты начинают вырабатывать «лейкоцитарный» пироген спустя 0,5-1 час после контакта с экзопирогеном, выделяя его в течение 16-18 час. Синтез макрофагального эндопирогена продолжается на протяжении полутора суток. Большинство лимфоцитов эндопирогенов не синтезируют, но выделяют лимфокины – факторы, которые стимулируют образование фагоцитами лейкоцитарного пирогена. В связи со сказанным предлагается современная определение лихорадки – лихорадка – это временное повышение температуры внутренней среды организма вследствие нарастания содержания в крови цитокинов системного действия (интерлейкинов) – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, γ-интерферона, макрофагального белка 1-α воспаленияи других цитокинов.
Эндопирогены могут образовываться в лейкоцитах при воздействии на них лимфокинов и «пирогеннных» стероидных гормонов типа этиохоланолона – естественного печеночного метаболита андрогенов или аналогов прогестерона. В отличие от экзогенных пирогенов вторичные эндопирогены не вызывают развития толерантности при повторном образовании в организме и приводят к возникновению лихорадки через латентный период, значительно меньший, чем после воздействия экзопирогенов.
Нейромедиаторами лихорадки выступают такие вещества, как ацетилхолин, гистамин, серотонин, дофамин и другие.
В дальнейшем медиаторы лихорадки вмешивается в метаболизм нейронов терморегуляторного центра, где также образуется более 20 биологически активных метаболитов, называемых «медиаторами лихорадки». Все они, в конечном счете, стимулируют синтез простагландинов группы Е, которым, как указывалось, приписывается роль истинных медиаторов лихорадки термочувствительных нейронов и нейронов установочной точки гипоталамического центра теплорегуляции. Определенное значение в посредничестве между простагландинами (вторичными внутриклеточными посредниками) и активностью гипоталамических нейронов имеет циклический аденозинмонофосфат (ц-АМФ), который, накапливаясь в клетках термочувствительного центра, изменяет пороги чувствительности «холодовых» и «тепловых» нейронов так, что нормальную температуру крови центр воспринимает как сигнал охлаждения, и включает механизмы теплопродукции. Возбуждение этих нейронов преоптической зоны переднего гипоталамуса передается в форме увеличения частоты импульсации на промежуточные нейроны. Возбуждение нейронов переднего гипоталамуса усиливает теплоотдачу за счет расширения сосудов кожи и потоотделения, а возбуждение нейронов заднего гипоталамуса вызывает увеличение теплопродукции, тахикардию, тахипноэ, гипертензию и другие симпатомиметические эффекты. Таким образом, под влиянием эндопирогенов происходит перестройка «установочной» точки центра терморегуляции на более высокий уровень, и точка отсчета нормальной температуры сдвигается вверх. Теперь новый температурный режим берется за основу регуляции, и в организме делается все необходимое, чтобы обеспечить поддержание именно этой новой уже повышенной температуры.
Каждая лихорадка в своем развитии проходит три стадии: подъема (stadium incrementi), относительного стояния на повышенном уровне (stadium fastigii) и спада температуры (stadium decrementi). Разогревание организма в первой стадии может происходить в течение 0,5-3 час (малярия, крупозная пневмония и пр.) или нескольких суток (брюшной тиф и др.) по одному из нескольких вариантов теплообмена. При быстром подъеме температуры наблюдается усиленная теплопродукция в результате непроизвольного сокращения поперечно-полосатой мускулатуры (озноб) при одновременном снижении теплоотдачи путем спазма поверхностно расположенных сосудов, ограничения кровообращения на периферии тела, прекращения потоотделения, снижения интенсивности испарения пота. При медленном подъеме температуры возможно одновременное увеличение и теплопродукции, и теплоотдачи, но при условии превышения степени увеличения продукции тепла над его потерей.
В основе повышения температуры при лихорадке лежат физико-химические процессы, обусловливающие накопление в организме дополнительного количества тепла. В течение длительного времени существовало предположение, что саморазогревание организма при лихорадке является результатом «пожара обмена», то есть резкого увеличения теплопродукции при ограничении способности выделять избыток тепла. Однако в дальнейшем установили, что у лихорадящего больного теплопродукция может повышаться всего на 30-50% от исходного уровня; в то время как у здорового человека в условиях физического напряжения теплопродукция может увеличиваться на 40% и выше, не вызывая повышения температуры тела благодаря адекватному усилению теплоотдачи. Кроме того, лихорадящий организм сохраняет способность активно поддерживать установившуюся на повышенном уровне температуру, сопротивляясь внешнему перегреванию и переохлаждению. Именно поэтому относительно скоростное повышение температуры внутренней среды организма объясняется не столько химической терморегуляцией (наработкой тепла), сколько физической терморегуляцией – ограничением потери тепла. В механизмах ограничения потери тепла по ходу развития лихорадки существенное значение приобретает спазм сосудов кожи. Их сужение может ограничить потерю тепла до 70 % от нормальных величин.
Дополнительный прирост тепла возникает в результате активации механизмов сократительного и несократительного термогенеза. Эти механизмы подробно обсуждались выше. Здесь же подчеркнем, что терморегуляторный мышечный тонус, как и дрожь, являются специализированными формами мышечной деятельности, направленной на увеличение теплопродукции. Вначале формируется асинхронное сокращение мышечных волокон, что воспринимается как тоническое напряжение мышц – т.е. недрожательный термогенез. Дальнейшая активация мышц формирует сократительную деятельность отдельных двигательных единиц – возникает мышечная дрожь, т.е. дрожательный термогенез – непроизвольные залповые сокращения различных групп мышц, т.ч. и жевательных. Сокращение жевательных мышц сопровождается постукиванием зубов друг о друга. Дрожь способствует усилению мышечного метаболизма в 4-5 раз по сравнению с исходным уровнем. Поскольку при этом совершается незначительная механическая работа мышц, то почти вся производимая энергия выделяется в виде свободного тепла, которое приводит к саморазогреванию организма. У взрослых дрожь является основным и наиболее эффективным способом увеличения выработки тепла, чем сильнее озноб, тем интенсивнее поднимается температура тела. У грудных детей прирост теплопродукции обеспечивается за счет усиления недрожательного термогенеза, и лишь в исключительных случаях – за счет мышечной дрожи.
Вслед за срочным сократительным термогенезом включается отсроченный несократительный термогенез, обусловленный активацией механизмов химической терморегуляции – повышение тонуса симпатикуса, выброс адреналина, соматолиберина и СТГ, тиролиберина, ТТГ, Т3 и Т4, АКТГ и глюкокортикоидов, инсулина, глюкагона, паратгормона. Активация катаболических процессов обеспечивается известными цитокинами – ИЛ-1, ФНО и других. Сопряженные механизмы сократительного и несократительного термогенеза приводят к накоплению тепла в организме и повышению температуры внутренней среды до тех пор, пока она не достигнет уровня новой установочной точки температурного гомеостаза. На этом завершается первая стадия лихорадки.
· Степень повышения температуры внутренней среды определяется многими факторами:
· Количеством образующихся экзопирогенов и динамикой появления их в кровотоке;
· Интенсивностью выработки эндопирогенов;
· Уровнем и соотношением их в крови;
· Чувствительностью термокомпетентных нейронов к температурной информации и пирогенам;
· Эффективностью и степенью зрелости органов и систем, осуществляющих выработку и отведение тепла;
· Нетемпературными рефлекторными влияниями на центр терморегуляции с периферических рецепторов.
Нельзя не учитывать и функцию системного эндогенного антипиреза, представленного нейрогуморальными механизмами – гипоталамическими аргинин-вазопрессиновыми нейромодуляторами, тиролиберином, кишечным ингибирующим пептидом, нейротензином, бомбезином, меланотропином, окситоцином, кортиколиберином, АКТГ, кортизол, липокортин-1, соматостатин, эндорфины, энкефалином, гликопротеином (массой 18 kD), уромодулином, трансформирующим фактором роста-β и другими.
Во второй стадии развития лихорадочной реакции теплоотдача в целом уравнивается с теплопродукцией. Этот баланс терморегуляторных процессов устанавливается на более высоком уровне, чем в норме, что и обеспечивает удержание повышенной температуры тела (ощущение жара).
В третьей стадии лихорадки «установочная точка» центра терморегуляции возвращается к исходному уровню, и восстанавливается нормальный температурный гомеостаз. Процесс теплоотдачи в этой стадии превышает теплопродукцию, уровень которой может не изменяться по сравнению с предыдущей стадией, или снижаться (усиливается потоотделение, расширяются периферические сосуды и т.п.). Выделяют два крайних типа развития третьей стадии лихорадки: постепенное, или литическое, и быстрое, или критическое падение температуры. При критическом падении, когда температура в течение 1-2 час может снизиться на 3-4 о С, обычно наблюдается обильное потоотделение, сопровождаемое резким расширением периферических сосудов, что может привести к падению артериального давления и острой сосудистой недостаточности. Литическое снижение температуры протекает медленнее, в течение 12-16 час.
Развитие лихорадки зависит от многих факторов: инфекционного возбудителя; места его внедрения (например, при введении пирогена в почки лихорадка не развивается); состояния ЦНС и вегетативной нервной системы, а также рецепторов по месту внедрения пирогенного агента; состояния эндокринной системы (например, при гиперфункции щитовидной железы центры терморегуляции проявляют большую чувствительность к пирогенам). В эффекторное звено лихорадочной реакции вовлекаются гипофиз, надпочечники, поджелудочная железа.
Продолжительность лихорадки варьирует от нескольких часов до многих месяцев. По уровню повышения температуры во второй стадии выделяют следующие типы лихорадки: слабую (субфебрильную), когда температура повышается до 38 о ; умеренную (фебрильную – повышение до 38-39 о ); высокую (пиретическую – повышение до 39-41 о ) и чрезмерную (гиперпиретическую – повышение до 41 о или чуть выше).
Температура тела человека подвержена суточным колебаниям: минимум утром в 4-6, максимум вечером в 17-19 часов. Этот температурный ритм в большинстве случаев сохраняется и при лихорадке. Следовательно, ход температурной кривой лихорадящего организма является результирующей суточных колебаний и стадийности развития самой лихорадочной реакции. При длительной гипертермии в зависимости от хода температурной кривой различают следующие основные типы лихорадки: постоянная (febris continua) – суточные колебания не превышают 1 о С, ремиттирующая, или послабляющая (febris remittens) – суточные колебания более 1 о С; перемежающая (febris intermittens) – суточные колебания от нормы до максимума; гектическая, или истощающая (febris hectica) – очень большие подъемы с быстрым спадом температуры, иногда повторяющиеся по несколько раз в течение суток; извращенная (febris inversa) – извращение суточного ритма с более высокими подъемами температуры по утрам; неправильная (febris atypica) – колебания температуры в течение суток без определенной закономерности; возвратная (febris recurrens) – возвращение лихорадки после нормализации температуры.
Изменения в организме при лихорадке. Этиологические факторы, вызывающие лихорадку, помимо пирогенных обладают, как правило, рядом других патогенных свойств. В результате в организме возникает комплекс изменений, состоящих из терморегуляторных реакций (изменения периферического кровообращения, потоотделения, состояния скелетных мышц, интенсивности окислительных процессов) из непосредственных следствий повышенной температуры и из нарушений, обусловленных конкретными патогенными особенностями болезнетворного фактора.
Наиболее существенные изменения при лихорадке происходят в системе кровообращения. Так, повышение температуры на 1° С сопровождается учащением пульса на 8-10 ударов/мин вплоть до тахикардии, увеличением ударного и минутного объема сердца, что связано с разогреванием клеток-пейсмекеров сино-атриального узла сердца, в результате чего медленная диастолическая деполяризация клеток-водителей ритма достигает критического уровня деполяризации раньше, раньше возникает потенциал действия и сокращение миокарда. Есть, однако, и исключения. Так, лихорадка при брюшном тифе протекает с брадикардией. Возможно развитие аритмий, фибрилляций и даже остановки сердца. Во время различных стадий лихорадки, вызванной многочисленными бактериями, артериальное давление может повышаться или снижаться (инфекционный коллапс во время критического падения температуры).
Дыхание может служить одним из путей теплоотдачи. Этим можно объяснить изменения вентиляции – в первой стадии лихорадки она может угнетаться, в последующие – усиливаться. При различных инфекционных заболеваниях возможно токсическое влияние на дыхательный центр.
Изменения со стороны крови также могут определяться видом возбудителя. Возможны лейкопения, лейкоцитоз, ядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле влево (гипорегенераторный, регенераторный, гиперрегенераторный и другие изменения, вплоть до лейкемоидной реакции).
Центральная нервная система. При инфекционных лихорадках нарушается функциональное состояние ЦНС и высшей нервной деятельности. Сопутствующий токсикоз может вызвать угнетение функций, чаще торможение, иногда возбуждение (бред, галлюцинации, апатия, нарушения сна, и т.п.). Эти нарушения, однако, патогенетически не связаны с подъемом температуры, а являются результатом интоксикации организма.
Эндокринная система. Симпатоадреналовая система характеризуется вовлечением в активность гипоталамуса и гипофиза (АКТГ, ТТГ, СТГ, АДГ, либерины, статины) и далее соответствующих желез-мишеней – надпочечников (катехоламины, глюкокортикоиды), щитовидной железы (йодсодержащие гормоны тироксин, трийодтиронин), поджелудочной железы (инсулин). Пирогены и сама лихорадка являются стрессорами и потому вызывают неспецифическую защитную реакцию стресса.
Обмен веществ. Белковый обмен характеризуется отрицательным азотистым балансом, хотя параллелизма между распадом белка и высотой температуры не наблюдается. Значительное усиление катаболических процессов связано с инфекционной интоксикацией, в том числе с ее отрицательными влияниями на пищеварительную систему. Для обмена углеводов и жиров характерны усиление гликолиза и развитие гипергликемии, уменьшение содержания гликогена в печени, усиленный распад жиров, иногда неполное их окисление, кетоз, метаболический ацидоз. Наблюдаемые при лихорадке изменения функций печени, почек и других органов носят приспособительный характер, направленный на ликвидацию побочного нетермогенного влияния патогенных факторов. Лишь при очень высокой и длительной лихорадке могут возникать нарушения в указанных органах.
Биологическое значение лихорадки. В медицине существует несколько точек зрения на роль лихорадки в патогенезе болезней. Наиболее распространенным считается взгляд на природу лихорадки как на защитно-приспособительную реакцию организма. Этот взгляд является отражением общих представлений о болезни, согласно которым в основе любого заболевания лежат защитно-приспособительные процессы. Лихорадка стимулирует выработку антител, интерферона, процессы фагоцитоза и является факторов повышения иммунологической реактивности организма. Она оказывает тормозящее влияние на развитие некоторых аллергических заболеваний.
Обладая защитными потенциями, лихорадка в значительно большей степени может при определенных условиях приобретать патогенное значение для организма. Именно вредоносное влияние лихорадки на организм должно интересовать медиков в первую очередь. Действительно, длительно лихорадящие состояния (при туберкулезе, бруцеллезе, раневом воспалении и т.п.) и гиперпиретические лихорадки приводят больных к крайней степени истощения и ослаблению многих физиологических функций. Попытка объяснить эти состояния интоксикацией, сопутствующей инфекцией, голоданием неубедительна, т.к. указанные вредоносные влияния лихорадки могут наблюдаться у больных без каких-либо инфекций, например, при асептических лихорадках, неврогенной, эндокринной природы. Поэтому врачи стремятся оборвать длительно текущие лихорадки или купировать резкие повышения температуры применением антипиретических средств. Искусственное воспроизведение лихорадки как средство стимуляции функций организма, широко применявшееся ранее, постепенно теряет свои позиции.
Саморазогревание организма при развитии ряда заболеваний, особенно инфекционных, способствует борьбе с патогенным фактором и ликвидации последствий его воздействия. Повышение температуры тела препятствует размножению многих патогенных микроорганизмов (например, размножение вируса полиомиелита при температуре 40° С тормозится весьма значительно); высокая температура может резко снижать резистентность многих бактерий к лекарственным препаратам (например, чувствительность туберкулезной палочки к действию стрептомицина при температуре 40° С возрастает в 100 раз); при лихорадке стимулируются обменные процессы в клетках, повышается их функциональная активность; активируется иммунобиологическая защита организма; стимулируется выработка иммуноглобулинов и других биологически значимых защитных веществ (например, интерферона); возрастает фагоцитарная активность лейкоцитов и фиксированных макрофагов; активируются ферментные системы, участвующие в подавлении репродукции вирусов. С другой стороны, в патогенезе лихорадки едва ли не самую важную роль играет лейкоцитарный пироген, получивший наименование интерлейкин-1. Помимо пирогенного, он оказывает множество других биологических эффектов, разграничить которые от остальных компонентов лихорадки практически невозможно.
Реальное отрицательное значение лихорадки может быть связано с дополнительной нагрузкой на некоторые органы и системы, особенно на сердечно-сосудистую систему. В ряде случаев обнаруживается индивидуальная чувствительность организма к высокой температуре. Гиперпиретическая лихорадка сама по себе может привести к серьезным функциональным нарушениям. Критическое падение температуры в третьей стадии лихорадочной реакции может привести к развитию коллапса.
Таким образом, самой лихорадке не присущ вредоносный эффект. Лихорадочная реакция облегчает течение многих заболеваний. Однако недооценивать некоторых отрицательных явлений, могущих возникать при развитии лихорадки, также недопустимо.
К гипертермическим состояниям относятся перегревание организма, тепловой удар, солнечный удар, гипертермические реакции, лихорадка.
Собственно гипертермия – типовая форма расстройства теплового обмена, связанная с нарушением температурного баланса внутренней среды, выражающаяся накоплением тепла в организме вследствие избыточной его наработки или нарушений теплоотдачи. Причинами гипертермий являются высокая температура окружающей среды, а также внешние и внутренние факторы, препятствующие теплоотдаче. Человек встречается с действием высокой температуры окружающей среды в регионах земного шара с жарким климатом (тропики, субтропики, пустыни, внезапное формирование так называемых «атмосферных тепловых волн» и другие), в производственных условиях (например, рабочие металлургических предприятий, бойцы МЧС и пожарники при ликвидации возгораний, военнослужащие в условиях ведения боевых действий), в быту («финская» и «русская» бани и т.п.). Ограничение эффективности процессов теплоотдачи наблюдается в результате расстройства механизмов терморегуляции (повреждение гипоталамуса, ЦНС, у тучных людей, чрезмерная физическая нагрузка, разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования под действием экзогенных и эндогенных факторов). Важными факторами риска гипертермий считаются значительная влажность, безветрие, влагонепроницаемая одежда, возраст, физическая нагрузка, ряд заболеваний (гипертензия, эндокринопатии, ожирение и т.п.).
Патогенез. Гипертермия протекает стадийно. В ходе ее развития выделяют две стадии – компенсации и декомпенсации. Финалом перегревания является гипертермическая кома.
На первой стадии перегревания включается триада экстренных адаптивных реакций – стрессовая, поведенческая (избегание действия теплового фактора) и напряжение процессов теплоотдачи и ограничения теплопродукции. В результате температура внутренней среды организма хотя и повышается, но остается в пределах верхней границы нормального диапазона, однако уже в этот период сказывается прямое действие нагретой крови на ЦНС, в частности на нейроны гипоталамического терморегуляторного центра. При повышении температуры окружающей среды до 30-31° C формируется артериальная гиперемия сосудов кожи и подкожной клетчатки (нарастание температуры поверхностных тканей), однако дальнейший рост температуры окружающей среды до 32-33° C ограничивает отдачу тепла конвекцией и радиацией, и существенное значение приобретают потоотделение и испарение с поверхности кожи и дыхательных путей. В это же время подключается действие кининов, образующихся под влиянием калликреина, вырабатываемого потовыми железами вследствие их активации.
Далее присоединяется активация сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и ЦНС: тахикардия, увеличение МОС, централизация кровотока, тенденция к повышению артериального давления, уменьшение альвеолярной вентиляции и потребления кислорода тканями, развитие теплового неврастенического синдрома.
Последующее повышение температуры тела на 1,5-2° C при внешней температуре 38-39° C ведет к гиперкатехоламинемии и прогрессирующему увеличению содержания стрессовых гормонов, выраженной артериальной гиперемии кожи и слизистых, профузному потоотделению. Наблюдается также рост ударного и минутного объемов сердца, повышения артериального давления, альвеолярной вентиляции, потребления кислорода и выделения углекислоты, гипокапния, кратковременный респираторный алкалоз, сменяемый метаболическим ацидозом, гипогидратацией, увеличением вязкости крови, потерей организмом витаминов, анионов и катионов, в первую очередь, щелочных и щелочноземельных.
Стадия декомпенсации характеризуется срывом и неэффективностью механизмов терморегуляции, что ведет к нарушению теплового гомеостаза организма, повышению температуры внутренней среды до 41-43° C и является главным звеном патогенеза гипертермии. Проявлениями гипертермии в стадию декомпенсации являются гипертермический кардиоваскулярный синдром, ацидоз, дегидратация, метаболические и физико-химические расстройства.
Гипертермический кардиоваскулярный синдром характеризуется нарастающей тахикардией, падением ударного объема (МОС поддерживается на нижней границе нормы за счет прогрессирующей тахикардии), нарастанием разницы между систолическим и диастолическим давлением, расстройством микроциркуляции, признаками ДВС-синдрома и фибринолиза.
Ацидоз – сдвиг кислотно-основного равновесия крови в сторону закисления. В связи с этим стимулируется альвеолярная вентиляция, элиминация углекислоты, усиливается потребление кислорода, падает сродство гемоглобина к кислороду и диссоциация оксигемоглобина в тканях, усугубляя гипокапнию, гипоксемию и гипоксию. Гипоксия и гипоксемия, в свою очередь, обусловливает активацию гликолиза, расстройство энергообеспечения тканей и дальнейшее развитие ацидоза.
Гипогидратация развивается вследствие потерь значительных объемов жидкости потом и мочой. Известно, что потеря 9-10 % воды сочетается с существенными расстройствами жизнедеятельности, что обозначают как «синдром болезни пустынь».
На стадии декомпенсации нарастают признаки истощения стресс-реакции и формируются надпочечниковая и тиреоидная недостаточность, которые проявляются гиподинамией, миастенией, снижением сократительной способности миокарда, гипотензией вплоть до коллапса.
Метаболические расстройства ведут к изменениям структуры и функции биоорганических молекул – белков, нуклеиновых кислот, липидов мембран, кинетики ферментативных реакций. Растет содержание в плазме крови белков средней массы (500-5000 D) и появляются белки теплового шока. К ним относятся олигопептиды, олигосахариды, полиамины, пептиды, нуклеотиды, гликопротеиды, нуклеопротеиды – все они обладают высокой цитотоксичностью. Во многих тканях повышается содержание продуктов липопероксидации – диеновые коньюгаты, гидроперекиси липидов. Появившиеся в первые минуты перегревания эти токсические агенты по мере развития гипертермии увеличивают свою концентрацию до 10 раз в сравнении с нормой. Одновременно подавляется активность антиоксидантных ферментов тканей.
Интенсивность и степень декомпенсации механизмов теплопродукции определяется многими факторами. Ведущее значение среди них имеют скорость и величина повышения внешней температуры. Чем они выше, тем скорее и значительнее нарастают расстройства жизнедеятельности организма. Так, повышение температуры тела до 43° C при температуре окружающей среды 60° C достигается за 6 часов, а при 80° С – за 40 минут.
Терминальная стадия перегревания – гипертермическая кома, характеризуется оглушённостью, потерей сознания, клоническими и тетаническими судорогами, нистагмом, расширением и последующим сужением зрачков. Как правило, гипертермическая кома сопровождается отеком мозга и его оболочек, повреждением и гибелью нейронов, дистрофиями миокарда, печени, почек, венозной гиперемией, петехиальными кровоизлияниями в мозге, сердце, почках и других органах. В некоторых случаях возможно развитие психотических состояний.
Считается, что для человека критической температурой в прямой кишке, приводящей к гибели организма, является 42-44° C, но смерть может наступить и при более низких температурах. Это определяется тем, что при гипотермии организм подвергается действию не только такого патогенного фактора как чрезмерная температура, но и других факторов, вторично формирующихся в организме – некомпенсированных сдвигов pH, содержания ионов и воды, накопления токсических продуктов метаболизма, последствий недостаточности функций органов и систем: сердечно-сосудистой, дыхания, почек, печени и других.
источник
Температурная реакция, развивающаяся при соответствующих заболеваниях, вызывается биологически активными веществами, которые принято называть пирогенами. С этиологической точки зрения различают лихорадку инфекционную и неинфекционную. Причинами инфекционной лихорадки являются бактерии и их продукты, а при неинфекционных лихорадочных заболеваниях — пирогенные вещества, образующиеся при повреждении клеточно-тканевых структур самого организма.
Т. о., пирогенами называют такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри его, вызывают лихорадку. Пирогены разделяют на бактериальные и небактериальные (экзогенные) и клеточно-тканевые (лейкоцитарные) — (эндогенные). Кроме того, по механизму действия различают первичные (этиологические) пирогены, т.е. вещества, которые в организме способствуют выработке специальных белков. Последние называются вторичными пирогенами (патогенетическими), которые действуют на механизмы теплорегуляции и приводят к лихорадке. Установлено, что эндотоксины бактерий состоят из трех частей: белковой, липидной и полисахаридной. Пирогенными свойствами обладают липиды (липоид А), а также липополисахариды. Белковые фракции микробов также вызывают лихорадку. Действие экзогенных пирогенов опосредуется через эндогенные пирогены.
В 60-е годы считалось, что в образовании эндогенных пирогенов большую роль играет фибрин, образующийся в результате фибринолитического действия бактериальных пирогенов. Свойствами эндогенного пирогена наделен и интерлейкин-1. Эндогенные пирогены образуются в фагоцитирующих клетках. Для этого процесса необходимо сохранение целостности лейкоцитов и состояния активной их жизнедеятельности. Лейкоцитарный пироген обладает видовой специфичностью. Клетки ретикуло- эндотелиальной системы печени и селезенки и системы мононуклеарных фагоцитов в результате ответных метаболических процессов, также синтезируют эндогенные пирогены. Некоторые стероидные гормоны способны стимулировать синтез вторичных пирогенов. Пирогены не содержатся в клетках в готовом виде, а образуются в них под воздействием соответствующего стимула. Стимулом для образования и выделения эндогенных пирогенов является фагоцитоз различных микроорганизмов, погибших или поврежденных клеток, клеточных фрагментов, иммунных комплексов, инородных частиц (например, латекса). В лимфоцитах пирогенные вещества, обладающие пирогенными свойствами, действуют на Т-лимфоциты, вследствие чего последние продуцируют лимфокины. Лимфокины, в свою очередь, действуют на моноциты, способствуя образованию и выделению из них эндогенных пирогенов.
Образование эндогенных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки
, независимо от вызывающей её причины. Лейкоцитарный пирогенал — это сложный белковый комплекс. Способность лейкоцитов продуцировать пироген закреплена в эволюции.
Механизм действия вторичных пирогенов.
Пирогены попадают в головной мозг, где они действуют на рецепторы нейронов центров терморегуляции. Взаимодействие пирогенала с рецептором активирует действие аденилатциклазной системы. В результате в клетках увеличивается образование циклической аденозинмонофрсфата (АМФ). Циклическая АМФ изменяет чувствительность терморецепторов к поступающим сигналам: так к тепловым — снижается, а к холодовым повышается. Установлено, что в перестройке чувствительности центров терморегуляции, большую роль играют простогландин Е1 и Е2, моноамин и циклическая АМФ. Простогландины Е1 и Е2 способны повышать активность ферментов фосфодиэстераза, в результате в нервных клетках накапливается циклическая АМФ, А последняя изменяет чувствительность нейронов центров терморегуляции. Пирогены действуют через ионы СА++, которые влияют на синтез ПГДЕ1 и ПГДЕ2. Исследованиями на экспериментальных животных установлено, что при охлаждении преоптической области гипоталамуса увеличивается выход Са++ из нейронов этой зоны, а при нагревании задерживается выход его из нервных клеток. Все агенты, вызывающие лихорадку при введении их в преоптическую область гипоталамуса, обуславливают выход Са++ из расположенных здесь нейронов.
Вещества, угнетающие центральную нервную систему
Из большого количества веществ, угнетающих центральную нервную систему, в ветеринарии используют: наркотические, снотворные, нейролептические, транквилизирующие, седативные, болеутоляющие и жаропо .
Cмерть в спорте по причине травм
Чаще всего смерть наступает по причине тяжелых трав следующих частей тела: голова, шея, грудь, брюшная полость,травмы головы, черепно-мозговые травмы Черепно-мозговые травмы весьма распространен .
источник
Температурный гомеостаз теплокровных и человека является одним из необходимых условий для их оптимального существования. Поддержание температуры на строго определенном уровне (гомойотермия) осуществляется у теплокровных и человека за счет механизмов физической и химической теплорегуляции, процессов
- теплопродукции [показать]
Хорошо известно, что организмы теплокровных находятся в постоянном термодинамическом неравновесии со средой. Поддержание температуры в организме требует образования энергии, источником которой является пища.
В условиях покоя потребление энергии человеком среднего веса равно 1800-2000 ккал/сутки, что и составляет основной обмен. На что же используется эта энергия? Подсчитано, что 50% всей свободной энергии, поступающей в организм из пищи, используется для синтеза АТФ. Остальная энергия пищи выделяется из организма в виде так называемой «первичной теплоты». В свою очередь, последующее расщепление АТФ сопровождается выделением 900 ккал. Вся энергия, аккумулированная в макроэргах, в том числе и АТФ, идет для осуществления биологических и биохимических процессов в клетках.
Значительное количество энергии утилизируется для синтеза веществ в организме. Так, только лишь белки некоторых ферментов обновляются за один час на 10%. Полагают, что 90% химической работы сердца идет на синтез белка. Энергия необходима также для синтеза полисахаридов и липидов. Для осуществления синтеза белков, полисахаридов и липидов в условиях покоя расходуется 415 ккал/сутки.
Работа сердца, дыхательных мышц и желудочно-кишечного тракта требует 10-15% энергии основного обмена.
В настоящее время считается общепризнанным, что для осуществления осмотической работы живой клетки необходима энергия. Это значит, что перенос ионов против градиента концентрации требует расхода энергии в клетке. В целом, по ориентировочным подсчетам, на поддержание ионных градиентов используется 215 ккал/сутки. Кроме того, процесс проведения и передачи импульсов также нуждается в обеспечении энергией.
В условиях физиологического покоя энергия используется для синтеза АТФ, белков, полипептидов, липидов, на поддержание неравенства концентраций электролитов между клеткой и околоклеточной средой и в небольшом количестве — для работы мышц. Следовательно, энергия пищи обеспечивает в организме два важнейших вида работы — химическую и осмотическую. Уменьшение или прекращение первого вида работы ведет к деструкции элементов клетки, а второго — к потере возбудимости — важнейшего свойств нервной и мышечной ткани (К. П. Иванов, 1972).
При совершении физической работы потребление организмом энергии резко возрастает. Достаточно сказать, что человек среднего веса, поднимаясь по лестнице в течение часа, затрачивает примерно 1000 ккал. При холодовой мышечной дрожи теплопродукция целостного организма возрастает. В этом случае теплопродукция за сутки может увеличиться в три раза в сравнении с основным обменом. В этом плане представляют интерес данные, приведенные в монографии К. П. Иванова «Биоэнергетика и температурный гомеостазис» (1972). «Человек при беге потребляет столько энергии на единицу веса, сколько потребляет ее океанский пароход; муха в полете в этом смысле сравнима с автомобилем, а бактерии — с реактивным самолетом».
Таким образом, 50-60% энергии пищевых продуктов используется для осуществления трех видов работ — синтеза, механической и осмотической. Остальная часть энергии пищи не утилизируется, теряется в виде первичной теплоты и принимает участие в поддержании температурного гомеостаза в организме.
Клетки животных являются гетеротрофами, т. е. существуют за счет энергии анаэробного и аэробного окисления. Окислительные процессы в клетках протекают по двум взаимосвязанным путям — нефосфорилирующего и фосфорилирующего окисления, приводящего к синтезу макроэргов. Энергия, которая не аккумулируется в ходе окисления пищевых продуктов и не используется для образования макроэргов, рассеиваясь в окружающем пространстве, называется «первичной теплотой». Энергия же, выделяемая при распаде макроэргов, получила название «вторичной теплоты». Именно она и расходуется для осуществления биологических и биохимических процессов в клетке. Оба указанные пути окисления взаимно обусловлены. Разобщение их ведет к тому, что часть энергии, рассеиваемой в виде первичной теплоты, возрастает, а часть ее, которая идет на образование макроэргов, уменьшается.
Образование АТФ связано с анаэробным гликолизом. При гликолизе одной молекулы глюкозы возникают 2 молекулы молочной кислоты и две молекулы АТФ. За счет энергии гликолиза образуется только 10% АТФ. Остальное количество АТФ, т. е. 90%, в организме синтезируется в результате окислительного фосфорилирования.
Эта реакция характеризуется переносом электронов дыхательной цепи и одновременным образованием АТФ из АДФ путем присоединения неорганического фосфора. При утилизации одного атома кислорода включаются три молекулы неорганического фосфора. Окислительное фосфорилирование происходит в различных участках дыхательной цепи. Например, только перенос электронов между НАД-Н2 и 02 сопряжен с образованием трех молей АТФ. Здесь уместно отметить, что при окислении одной грамм-молекулы глюкозы возникает 38 макроэргических фосфатных связей и в них заключено около 300 ккал, в то время как в двух молекулах АТФ, выделяющихся при гликолизе, утилизировано только 16 ккал.
В метаболический цикл включается не только глюкоза, но и другие питательные вещества — белки, жиры, которые подвергаются превращениям в цикле Кребса. Следует отметить, что при окислении одной молекулы жирной кислоты образуется 100 молекул АТФ. В целом, в процессе метаболизма жирных кислот выделяется в три раза больше энергии, чем при окислении глюкозы.
Согласно современным представлениям, окислительное фосфорилирование происходит в митохондриях. Биохимический анализ показывает, что все митохондрии содержат организованную цепь энзимов, которые обеспечивают перенос электронов к кислороду и на вспомогательные ферменты. Последние переводят с помощью фосфорилирования аденозиндифосфат (АДФ) в богатый энергией аденозинтрифосфат (АТФ). АТФ необходима для синтеза важнейших коферментов дыхания и фосфорилирования — НАД, НАДФ, КоА и др. Поэтому при недостатке макроэргов подавляются окислительные процессы, а добавление АТФ восстанавливает нарушенное тканевое дыхание.
При снижении внешней температуры увеличивается метаболическая активность организма. Контроль осуществляется центром теплообразования, находящимся в преоптической области переднего гипоталамуса, реализация этих влияний происходит по симпатической нервной системе. Эффекторным звеном является усиление метаболической активности (несократительный термогенез). При недостаточности этого механизма начинаются непроизвольные сокращения скелетной мускулатуры и озноб (сократительный термогенез). Во время дрожания очень много энергии выделяется в виде тепла.
Ингибирование и разобщение фосфорилирования в различных участках дыхательной цепи происходит под влиянием тироксина, 2,4-динитрофенола, прогестерона, амитала, олигомицина, цианидов и других веществ (Л. А. Исаакян, 1972). Дыхание изолированных митохондрий можно подавить на 90% амиталом. Установлено также, что большие дозы 2,4-динитрофенола вызывают разобщение фосфорилирующего и нефосфорилирующего окисления. При этом доля последнего возрастает, а теплопродукция за короткое время повышается на 60-70%.
Тепло, образуемое в живом организме, должно выводиться, ибо в противном случае, накапливаясь, может вызывать повышение температуры тела и в конечном итоге гибель. Если внезапно прекратить теплоотдачу, то даже в состоянии полного покоя опасные для жизни явления перегревания (гипертермии) наступают через 3-4 часа. В условиях мышечной работы перегревание наступает в несколько раз быстрее.
Поддержание температуры тела гомойотермных и человека осуществляется с помощью теплоотдачи или механизмов физической теплорегуляции. В организме теплокровных она осуществляется тремя путями:
- Теплопроведением.
- Теплоизлучением.
- Испарением пота
Первые два пути реализуются изменением интенсивности кровотока.
Теплоизлучение и теплопроведение функционируют в условиях, когда температура окружающей среды меньше температуры тела, точнее кожи. Потеря организмом тепла этими путями полностью прекращается при температуре окружающей среды выше температуры тела. В этом случае единственным путем теплоотдачи остается испарение пота. Известно, что для испарения 1 г воды требуется затратить 580 кал. Если учесть, что за сутки человек может терять 10-12 литров пота, станет понятным эффективность данного механизма терморегуляции.
Как указано выше, величина теплоотдачи обусловлена во многом интенсивностью кровотока. Известно, например, что при переходе от холода к теплу за счет расширения кожных сосудов и ускорения кровотока теплоотдача возрастает в десятки раз.
У животных теплоотдача также осуществляется с помощью сосудистых реакций и испарения жидкости. Так, у грызунов тепло теряется через хвост, а у собак 60% всего тепла выделяется за счет тепловой одышки, испарения жидкости с языка и дыхательных путей.
При температуре окружающей среды выше температуры тела и относительной влажности 100% теплоотдача всеми тремя путями полностью прекращается.
Наряду с гипоталамусом в терморегуляции принимают участие кора мозга и некоторые центры спинного мозга.
Эффекторными путями являются изменения теплоотдачи за счет изменения диаметра сосудов вследствие активации симпатического и парасимпатического эффекторов и изменения потоотделения.
Таким образом, осуществление теилорегуляции и поддержание температуры на постоянном уровне обусловлено координированным взаимодействием процессов теплообразования и теплоотдачи, которые, в свою очередь, контролируются различными звеньями нервной и эндокринной систем.
При уменьшении теплоотдачи и увеличении теплопродукции температура тела повышается. В условиях патологии может развиваться особый процесс — лихорадка.
Лихорадка — истинно русский термин. Невозможно определенно сказать, когда он возник. Лихорадкой называют то же явление, которое древние греки обозначали как pirexia (piretos — огонь, пожар), а латиняне — febris. Наиболее удачное, на наш взгляд, определение лихорадки дано академиком АМН СССР П. Н. Веселкиным, согласно которому лихорадка — типовая, выработанная в процессе эволюции неспецифическая патологическая реакция аппарата теплорегуляции, сущность которой заключается во временной перестройке регуляции теплообмена на новый более высокий уровень.
Анализируя это определение, можно сказать, что лихорадку вызывают различные факторы, но патогенез ее во всех случаях одинаков. Поэтому эта реакция и названа типовой.
Лихорадка как процесс формируется на определенном этапе эволюционного развития и наблюдается только у гомойотермных животных и человека. Лихорадить может организм с сохраненной функцией теплообмена, ибо повышение температуры есть следствие активной деятельности аппарата теплорегуляции. При повреждении аппарата теплорегуляции формирование лихорадки невозможно.
Важнейшим признаком лихорадки является повышение температуры тела.
Вещества, вызывающие лихорадку, называются пирогенами. Термин «пироген» был предложен в 1875 году Бурдон-Зандерсоном. Такое название получила субстанция, выделенная из гнилого мяса, не содержащая живых микробов и вызывающая при введении животным повышение температуры.
- Экзогенные пирогены [показать]
Изучение пирогенных свойств различных видов бактерий показало, что этой активностью характеризуются как патогенные, так и непатогенные бактерии. Основным пирогенным действием обладают липополисахариды — составная часть эндотоксинов. Показано, что токсические свойства липополисахаридов превышают пирогенные в несколько тысяч раз.
Одним из наиболее часто используемых пирогенов липополисахаридной природы является пирогенал, полученный П. 3. Будницкой в 1957-1963 годах.
Все препараты липополисахаридного комплекса бактерий вызывают лихорадку при введении кроликам дозы от 0,001 мкг до 5-7,6 мкг на кг веса. В среднем для кроликов все они активны в пирогенном отношении в дозе 1 мкг/кг. При резком увеличении дозы наблюдается, наоборот, снижение температуры.
Белковые компоненты ряда возбудителей инфекций (дизентерия, паратиф, туберкулез) также способны вызывать лихорадку. При воздействии высокой температуры на белковые компоненты бактерий их пирогенное действие исчезает, в то время как пирогенные свойства липополисахаридных комплексов сохраняются.
Пирогенной активностью обладают вирусы и продукты их метаболизма (например, среда, в которой они выращиваются).
Сейчас не вызывает сомнения пирогенное действие грибков. Отмечено накопление пирогенов в среде, в которой выращивались плесневые грибки. А. Д. Марьясиной (1965-1966) выделен практически не токсичный пироген из непатогенных дрожжеподобных грибков Candida.
Простейшие и гельминты также способны вызывать повышение температуры тела; при заражении малярийными плазмодием, трихинеллезе, шистоматозе, аскаридозе отмечено развитие лихорадки.
Различные фракции, выделенные из гельминтов (например, аскарид), в большей или меньшей степени также обладают пирогенными свойствами (В. К. Сапач, 1981).
Согласно современным представлениям, экзогенные пирогены опосредуют свое действие на организм через образование эндогенных пирогенов. Действительно, повышение температуры в ответ на действие бактериальных пирогенов происходит спустя значительный латентный период. Даже при внутривенном введении бактериальных эндотоксинов лихорадка начинает развиваться через 90 мин после инъекции.
Экспериментальное доказательство наличия эндогенных пирогенов было получено Аткинс и Вуд в 1955 году. Опыт проводился на трех кроликах, два из которых интактны, а у третьего заранее было достигнуто состояние толерантности к определенному экзогенному бактериальному пирогену. Первому интактному животному вводится экзогенный пироген, и через различные промежутки времени (15, 30, 60, 120 мин) у него берется кровь для получения сыворотки. Каждая порция сыворотки крови первого животного вводится второму (интактному) и третьему (толерантному) кроликам. При введении животным порции сыворотки, полученной у первого животного через 15 минут после пирогенного воздействия, температура тела повышается только у второго (интактного) кролика, а у третьего (толерантного) не изменяется. Следовательно, в этой 15-минутной порции сыворотки содержится лишь введенный первому животному внешний пироген, к которому толерантное животное нечувствительно. 30-минутная порция сыворотки почти не вызывает лихорадки ни у второго, ни у третьего животного, следовательно, через 30 минут у первого животного введенный внешний пироген исчезает из крови. 60- и 120-минутные порции сыворотки вызывают лихорадку и у интактного, и у толерантного кроликов. Поскольку толерантный кролик не способен отвечать лихорадкой на внешний пироген, необходимо признать, что лихорадку у него вызывает новый, эндогенный пироген, появившийся в крови первого кролика через 1-2 часа после действия внешнего пирогена.
Основным источником эндогенного пирогена являются гранулоциты (нейтрофилы) крови. Доказательством образования внутреннего пирогена лейкоцитарными клетками может служить эксперимент, аналогичный описанному выше опыту Аткинс и Вуд. Только генерация внутреннего пирогена проводится в этом случае не в организме, a in vitro. В пробирку, содержащую взвесь лейкоцитов, добавляется экзогенный пироген, смесь инкубируется в термостате и вводится через разные промежутки времени интактному и толерантному кроликам. Появление лихорадки у толерантного к этому внешнему пирогену кролика свидетельствует об образовании лейкоцитами эндогенного лейкоцитарного пирогена. Однако готовых пирогенов в лейкоцитах не содержится, они образуют их в процессе жизнедеятельности. Если лейкоциты предварительно разрушить замораживанием и оттаиванием или подавить в них окислительное фосфорилирование или гликолиз, то они теряют способность выделять внутренний пироген при контакте с микробным липополисахаридом в описанном выше опыте in vitro.
Гранулоциты крови не являются единственным источником внутреннего пирогена. Кроме гранулоцитов образование эндогенного пирогена обеспечивают и мононуклеарные клетки крови. В последние годы это положение было экспериментально доказано (Л. Г. Агасаров, 1979; А. В. Сорокин соавт., 1980). В частности показано, что «необходимым условием запуска процесса образования макрофагального пирогена является активация мононуклеарных клеток фагоцитозом микробов». Установлено, что тканевые макрофаги более активны в пирогенном отношении, чем моноциты крови. Наконец, способностью вырабатывать эндогенный пироген в ответ на действие микробных липополисахаридов обладают и клетки костного мозга (О. М. Ефремов с соавт., 1978). Высказывается предположение о важной роли макрофагов в выработке эндогенного пирогена гранулоцитами крови.
Эндогенный пироген образуется при иммунологическом конфликте, а также при тканевой деструкции, по своей структуре он представляет собой низкомолекулярный белок. Эндогенные пирогены являются наиболее адекватными раздражителями центров теплорегуляции. Доказано, что из крови они быстро проникают в преоптическую область передней части гипоталамуса и вызывают изменения функционального состояния нейронов «установочной точки».
Сравнение биологического действия экзо- и эндопирогенов показало, что, если при ежедневном введении бактериальных пирогенов в течение 7-10 дней наступает толерантность, то инъекции эндогенных пирогенов не приводят к формированию толерантности, хотя элементы снижения температурной реакции наблюдаются.
Известно, что центр терморегуляции находится в преоптической области передней части гипоталамуса около дна третьего желудочка. Исследования М. И. Лоури (1985) показали, что он состоит из термочувствительной области («термостат») и термоустановочной области («установочная точка»). В термостатической точке нейромедиатором являются норадреналин и серотонин, а в установочной — ацетилхолин. Температурный гомеостаз поддерживается с помощью двух эффекторных звеньев — теплопродукции и теплоотдачи.
По данным М. И. Лоури (1985), именно термочувствительная область («термостат») дает сигнал термоустановочной области («установочной точке») о состоянии температуры крови в данный момент, а «установочная точка» путем изменения теплопродукции и теплоотдачи доводит температуру тела до необходимого уровня.
Термоустановочная область представлена совокупностью термочувствительных нейронов, дающих сигнал о желаемой температуре тела. При получении импульсов от термочувствительной области нейроны «установочной точки» путем изменения теплопродукции и теплоотдачи обеспечивают доведение температуры тела до необходимого уровня. Например, если температура крови ниже желаемой, то активируется центр теплопродукции и подавляется центр теплоотдачи; если температура крови повышается, то сигналы из «установочной точки» подавляют активность центра теплопродукции и активируют центр теплоотдачи.
По современным представлениям, при развитии лихорадки эндогенные пирогены из крови поступают в центр терморегуляции, где в термоустановочной области активируют фермент простагландин-синтетазу, синтезирующий простагландины E1 и Е2. Под их влиянием нормальная температура крови воспринимается как пониженная. Следствием этого является активация центра теплопродукции и понижение активности центра теплоотдачи, т. е. активное изменение уровня терморегуляции, что и составляет основу лихорадочной реакции.
Эффекторное звено, благодаря которому измененная функциональная активность центров теплорегуляции приводит к повышению температуры тела, включает вегетативные, соматические нервные проводники и железы внутренней секреции. Известно, что парасимпатические влияния, осуществляемые преимущественно через мускариночувствительные, холинореактивные системы, обеспечивают активацию процессов теплоотдачи путем усиления саливации, потоотделения, кровообращения в коже и слизистых.
Значение симпатоадреналовой системы было показано в многочисленных исследованиях с использованием адреномиметиков, симпато- и адренолитических препаратов. Так, введение фенамина или эфедрина усиливает развитие лихорадки, вызываемое пирогеналом. Инъекция аминазина, блокирующего центральные и периферические адренорецепторы, или обзидана, избирательно блокирующего бета-адренорецепторы, приводит к ослаблению или даже предупреждению развития лихорадки. Истощение депо катехоламинов в адренергических терминалях с помощью рауседила вызывает подавление лихорадочного ответа на введение пирогенала.
Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что адренергические механизмы ответственны преимущественно за изменения теплопродукции. При этом несомненную роль играет и непосредственный метаболический эффект норадреналина, заключающийся в разобщении дыхания и фосфорилирования. Этот способствующий повышению теплообразования эффект при лихорадке является вторичным по отношению к изменениям функционального состояния центров теплорегуляции, тогда как, напомним еще раз, при эндогенном перегревании соотношение обратное — разобщение окисления и фосфорилирования первично, а сдвиги в деятельности центров вторичны. Помимо этого катехоламины, вызывая спазм периферических сосудов, ограничивают теплоотдачу. В обеспечении лихорадочного ответа на пирогенное воздействие определенную роль играют серотонин- и гистаминэргические структуры нервной системы.
Несомненное значение в механизмах эффекторного ответа на функциональные сдвиги в центрах теплорегуляции имеет изменение деятельности желез внутренней секреции и, прежде всего, щитовидной железы. Формирование лихорадки обычно сопровождается усилением инкреции тироксина, что является одним из важных путей увеличения теплопроизводства. О значимости гормонов щитовидной железы в процессах теплорегуляции известно в настоящее время многое. Особый интерес представляют данные П. Н. Beселкина с соавт. (1972), Г. И. Медведевой (1978) о том, что сдвиги функциональной активности щитовидной железы меняют чувствительность центров теплорегуляции к пирогенным воздействиям. Не вызывает сомнения и вовлечение в эффекторное звено лихорадочной реакции гормонов других эндокринных желез, в частности инсулина, кортикостероидов. Общий патогенез лихорадки представлен на схеме 19.
Независимо от того, какие колебания температуры происходят при лихорадке и насколько она выражена, в развитии этого процесса обычно различают три стадии:
- Стадию повышения температуры (stadium incrementi).
- Стадию сохранения повышенной температуры (stadium fas-tigii).
- Стадию снижения температуры (stadium decrementi)
В русской медицинской литературе XIX века эти стадии называли по наиболее характерным клиническим проявлениям: озноб, жар и пот.
Первая стадия лихорадки может протекать по-разному: либо повышение температуры происходит быстро и в течение нескольких часов достигает высоких значений, либо она поднимается постепенно, «день изо дня лишь понемногу, пока не достигнет более или менее высокого уровня». В целом в первой стадии лихорадки теплорегуляция меняется таким образом, что теплопродукция начинает существенно преобладать над теплоотдачей. Однако в зависимости от характера протекания первой стадии изменения соотношения этих двух процессов теплорегуляции происходит по-разному. Сам облик больного и внешние симптомы позволяют понять сущность этих различий. Г. Угетти (1896) так описывает один из вариантов первой стадии: «Во время быстрого повышения температуры больной испытывает ощущение сильнейшего холода и начинает дрожать всем телом, от головы до ног. Все указывает на сходство между лихорадочным ознобом и ознобом от внешнего холода. Если больной находится в неподвижном состоянии и хорошо прикрыт, озноб постепенно проходит, но стоит ему только зашевелиться или приподнять одеяло и уже прикосновения холодного участка последнего или движения малейшей струйки воздуха оказывается достаточно для вызывания нового приступа озноба».
Приведенная картина указывает на формирование поверхностного охлаждения, которое представляет собой следствие спазма кожных сосудов и ограничения кровоснабжения, в результате чего холодовые терморецепторы немедленно воспринимают падение кожной температуры. А температура крови в это время нарастает, и чем выше разница температур кожи и крови, тем больше выражен озноб.
Анализ механизма формирования озноба позволяет сделать важный вывод. Действительно, раз поверхностное кровообращение уменьшается (специальные исследования показывают возникновение централизации кровообращения в коже и слизистых), значит падает теплоотдача. Таким образом, быстрое повышение температуры тела связано прежде всего с резким ограничением тепловыведения. Конечно, теплопродукция постепенно тоже увеличивается, но не столь резко и быстро. Усиленному теплообразованию способствует и мышечная дрожь, появляющаяся при ознобе.
При постепенном повышении температуры тела столь выраженной диспропорции между теплоотдачей и теплопродукцией не происходит, оба процесса медленно изменяются в противоположные стороны и вносят примерно равный вклад в прирост температуры тела. Понятно, что при этом ознаба быть не может.
Вторая стадия лихорадки характеризуется тем, что на фоне значительно повышенного теплопроизводства увеличивается и теплоотдача, в результате чего между этими двумя процессами устанавливается равновесие, дальнейший прирост температуры прекращается и организм регулирует теперь новый более высокий уровень температуры. Установившееся равновесие, конечно, не столь стойкое, как в норме, подвержено большим или меньшим отклонениям, поэтому и температура тела держится не на абсолютно одинаковом уровне, а может претерпевать суточные колебания. На основании характера колебаний суточной температуры во второй стадии выделяют различные типы температурных кривых.
В третьей стадии лихорадки снижение температуры может происходить резко, быстро (критическое падение) или медленно, постепенно (литическое снижение), т. е. так же, как и повышение ее в первую стадию. Характерно, что очень часто быстрому увеличению температуры в первой стадии лихорадки соответствует и быстрое снижение ее в третьей стадии. Быстрое падение температуры сопровождается обильным потоотделением («стадия пота»), что позволяет признать доминирующим в этот период значение теплоотдачи. Теплопродукция медленно снижается, остается какое-то время увеличенной или даже может несколько нарастать. При постепенном снижении температуры тела оба процесса теплорегуляции меняются уравновешенно. Следует подчеркнуть, что общей закономерностью теплорегуляции является способность к более быстрым изменениям теплоотдачи, что вполне понятно, так как в основе теплопродукции лежат более инертные метаболические процессы.
При критическом падении температуры благодаря резкому уменьшению тонуса адренергических механизмов и повышению холинэргической активности дилятация поверхностных сосудов может оказаться неадекватно большой, что приводит к падению артериального давления и развитию постлихорадочного коллапса. Формированию последнего способствует и нарушение реактивности центральных аппаратов регуляции кровообращения, теряющих из-за микробной интоксикации и энергетического дефицита способность к быстрым рефлекторным внутрисистемным компенсаторным реакциям.
Нервная и эндокринная системы. Развитие лихорадки сопровождается изменениями функций нервной системы. Известно, что уже в стадии нарастания температуры угнетаются условные рефлексы. У человека и животных при лихорадке изменяется биоэлектрическая активность мозга в виде увеличения амплитуды и уменьшения частоты потенциалов. Клинически лихорадка нередко сопровождается головной болью, тошнотой, иногда рвотой. Наиболее тяжелые нарушения нервной системы могут проявляться в виде бреда, галлюцинаций, потери сознания, судорог. Последние часто наблюдаются у детей, которые хотя и отличаются меньшей способностью лихорадить, тем не менее в случае развития высокой лихорадки реагируют очень выраженно.
По мнению А. В. Сорокина (1965), наибольшие сдвиги со стороны центральной нервной системы наблюдаются в период начальной функциональной перестройки центров теплорегуляции еще до повышения температуры и в стадии ее подъема. Во вторую стадию лихорадки изменения функционирования нервной системы выражены в меньшей степени и сводятся преимущественно к повышению возбудимости или при высокой и длительной лихорадке, наоборот, к угнетению возбудимости ряда мозговых структур. Обычно считают, что нарушения функции нервной системы являются прямым следствием влияния пирогенов. Частично они, несомненно, обусловлены пирогенными эффектами, но не меньшее значение имеет и влияние повышенной температуры прямо или через метаболические сдвиги на возбудимые элементы мозга. Наиболее отчетливо это проявляется в усилении возбудимости симпатических структур в гипоталамусе.
Лихорадка сопровождается несомненным значительным активированием симпатоадреналовой системы и увеличением секреции адреналина мозговым веществом надпочечников. Повышение содержания адреналина в крови отмечается почти во всех случаях лихорадки, а при использовании больших доз пирогенов возрастает и концентрация норадреналина. Активация симпатоадреналовой системы подтверждается и сдвигами в содержании тканевых катехоламинов, в том числе в структурах промежуточного мозга (А. П. Миноранская, 1969). Более того, на фоне блокады центральных альфа-адренорецепторов даже лейкоцитарный пироген теряет способность вызывать лихорадку, что свидетельствует о важнейшей роли альфа-адренореактивных структур промежуточного мозга в ее генезе (А. П. Миноранская, И. Г. Иерусалимский).
Как пирогены, так и сама развивающаяся лихорадка являются стрессорными факторами для организма и вызывают ряд неспецифических эндокринных сдвигов, подобных общему адаптационному синдрому. Так, увеличивается секреция АКТГ, наблюдается гиперплазия коры надпочечников, в крови повышается содержание глюкокортикоидных гормонов и падает количество лимфоцитов. Подобной активностью обладают не только экзогенные, но, и даже в большей степени, эндогенные пирогены лейкоцитарной природы. Значительный интерес для понимания сущности лихорадки представляют результаты исследований А. П. Миноранской. Полученные ею данные показывают, что при введении пирогенов и формировании истинной лихорадки увеличению активности гипофизарноадреналовой системы предшествует повышение температуры, тогда как при эндогенном перегревании, вызываемом 2-4-динитрофенолом, отмечается обратная последовательность — прежде всего поднимается температура, а затем активируется секреция кортикостероидов. Подобные различия лихорадки и перегревания прослеживаются и в период повышенной температуры тела, так как при перегревании концентрация кортикостероидов в крови находится в прямой зависимости от степени повышения температуры, а при лихорадке корреляция между этими двумя величинами отсутствует.
Лихорадка сопровождается и активацией функции щитовидной железы, однако многие рассматривают это явление лишь как сопутствующее лихорадке и не связанное с механизмом ее формирования.
Сердечно-сосудистая система и кровь. Увеличение температуры тела при лихорадке сопровождается учащением ритма сердечных сокращений. В среднем при увеличении температуры тела на 1 °С частота пульса увеличивается на 8-10 уд/мин. Причиной такого изменения ритма сердца является прямое действие тепла на синусовый узел сердца. По мнению П. Н. Сорокина с соавт. (1966), максимальное учащение сердечных сокращений возможно при температуре 41-42 °С. Одновременно может наблюдаться аритмия, фибрилляция и даже остановка сердца. При этом на электрокардиограмме регистрируется синусовая тахикардия (с укорочением интервала PQ, уменьшением амплитуды комплекса QRS, возможна инверсия зубца Т).
На высоте лихорадки, вызванной введением лейкоцитарного пирогена в сердце кролика, выявляются набухание и возбуждение митохондрий и их деструкция в виде вакуолизации, полного или частичного исчезновения крист. Эти изменения ведут к нарушению транспорта электронов и сопряженного фосфорилирования.
Установлено, что в стадии подъема температуры системное артериальное давление при инфекционной лихорадке (скарлатине, дифтерии, малярии) повышается. В стадии устойчивой температуры системное артериальное давление падает на 10-25% ниже нормального уровня. Интересно отметить, что в условиях пиротерапии людей в стадии разгара лихорадки также наблюдалось снижение артериального давления на 10-25%.
При пирогеналовой лихорадке кроликов, а также при сыпном, брюшном тифе, дизентерии людей артериальное давление не только не повышается, а даже снижается (Яван, 1975). Следовательно, изменения артериального давления находятся в прямой зависимости от вида лихорадки и ее стадии.
Как уже отмечалось, в начале лихорадки в стадии нарастания температуры обнаруживается сужение поверхностных сосудов кожи и централизация кровообращения, что обусловливает ограничение теплоотдачи и перераспределение крови. Одновременно объемная скорость кровотока во внутренних органах (печень, почки, мозг) увеличивается, что повышает доставку кислорода и интенсивность теплопродукции.
При лихорадке изменяется реактивность микрососудов в ответ на действие ряда вазоактивных веществ. Так, показано повышение чувствительности сосудов брыжейки на местную аппликацию ангиотензина и серотонина, а также формирование ишемического стаза (Яван, 1974).
Лихорадка характеризуется существенным изменением состава крови. К примеру, после введения экзогенных бактериальных пирогенов у кроликов на 80 минуте (наивысший подъем температуры) регистрировалась лейкопения, сменявшаяся через 2 часа лейкоцитозом (И. Г. Иерусалимский, 1969). При введении эндогенных пирогенов к 30-40 минуте (наивысший подъем температуры) также наступала заметная лейкопения и последующее формирование лейкоцитоза на 60-80 минуте.
При «центрогенной» лихорадке, вызываемой внутримозговым введением пирогенала, достоверных изменений количества лейкоцитов в периферической крови не наблюдается.
Анализ качественных изменений при лихорадке со стороны лейкоцитов показывает, что лейкоцитоз развивается за счет нейтрофильных лейкоцитов. Максимальный нейтрофилез наблюдается на высоте лихорадки, в то время как количество эозинофилов и моноцитов снижается. Увеличивается амебоидная активность лейкоцитов, нарастают гликолитические процессы (А. И. Поляк, Ф. И. Полянская, 1972).
Таким образом, экспериментальная лихорадочная реакция характеризуется фазными изменениями содержания лейкоцитов в крови. Через 1-2 часа после введения пирогенов отмечена лейкопения, а затем к 12-24 часам формируется нейтрофильный лейкоцитоз.
После введения пирогенов еще до повышения температуры и затем при лихорадке наблюдается увеличение фибринолитической активности крови, что нередко используется в клинике для лечения спаечных процессов и тромбоэмболических состояний.
Дыхание. Изменение дыхания в различные стадии лихорадки неоднозначно. В стадии нарастания температуры частота дыхания уменьшается. В стадии высокого стояния температуры дыхание учащается, нередко становится поверхностным. Между повышением температуры и изменением частоты дыхания установлена определенная зависимость: повышение температуры тела на 1°С сопровождается одновремено учащением дыхания на 3 дых/мин.
В условиях инфекционной лихорадки, когда имеет место не только пирогенное, но и токсическое действие бактерий, указанные взаимодействия между подъемом температуры и частотой дыхания могут нарушаться.
Желудочно-кишечный тракт. При лихорадке наблюдается уменьшение образования и секреции слюны, нарушение обработки пищи слюной и ее ферментами, понижение аппетита. Слизистая полости рта высыхает, трескается. Это в свою очередь приводит к расстройству начальных этапов процесса пищеварения.
Еще С. П. Боткин высказывал предположение, что при инфекционной лихорадке (пневмония, сыпной и брюшной тиф) нарушается функция желудка. Эти наблюдения были подтверждены экспериментальными исследованиями Г. Д. Родина.
Период подъема температуры характеризуется удлинением скрытого периода выделения желудочного сока, снижением желудочной секреции в первую и резкое увеличение секреции во вторую фазу желудочной секреции.
На высоте лихорадки желудочная секреция резко снижается, ее латентный период удлиняется. Отсутствует первая фаза желудочной секреции, но повышены сокоотделение и кислотность желудочного сока во вторую фазу секреции. Нарушается также моторная функция желудка, о чем свидетельствует замедление эвакуации пищи из желудка.
Параллельна наблюдается понижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы, желчеобразования и желчевыделения. Наконец, при лихорадке отмечается резкое понижение моторики тонкого кишечника, в то время как двигательная активность толстого кишечника не изменяется. Возникают запоры. В результате задержки пищи в кишечнике, преобладания процессов брожения и гниения часто наблюдаются явления метеоризма.
Диурез. В стадии нарастания температуры отмечается некоторое увеличение диуреза. Во время высокого стояния температуры образование и выделение мочи уменьшается. Это объясняется тем, что вода задерживается в печени, мышцах и других органах вследствие накопления в тканях хлоридов. В стадии снижения температуры диурез увеличивается. Вместе с мочой в этот период выделяется большое количество хлористого натрия. Потеря воды во многом объясняет снижение веса тела после перенесенной лихорадки, а экскреция хлористого натрия ведет после окончания лихорадки к так называемому «хлорному кризису».
Обмен веществ. При инфекционной лихорадке у человека и экспериментальной бактериальной лихорадке у животных наблюдается распад белка и развитие отрицательного азотистого баланса. В моче увеличивается количество мочевой кислоты, аммиака, креатинина, нарастает протеолитическая активность сыворотки крови.
Со стороны углеводного обмена регистрируется распад гликогена в печени и мышцах, увеличение количества глюкозы в крови и накопление недоокисленных продуктов — молочной, пировиноградной кислот.
Ранее уже говорилось, что жиры — наиболее выгодные в энергетическом отношении продукты. Жирные кислоты при лихорадке интенсивно окисляются. Отмечено нарастание количества ацетоновых тел, что является отражением незавершенности окисления жирных кислот при лихорадке.
Биологическое значение лихорадки
Значение лихорадки для организма неоднозначно. С одной стороны, не вызывает сомнения ее положительное значение для организма. Здесь, нам думается, целесообразно привести высказывание академика П. Н. Веселкина: «Развитие реакции в эволюции свидетельствует о том, что для выживания популяций в целом она имеет положительное значение. Если бы способность лихорадить возникла даже только как бесполезная (тем более вредная мутация), она была бы отброшена естественным отбором и не достигла бы наибольшего развития у высших гомойотермных и человека».
Установлено благотворное влияние лихорадки на течение нейросифилиса, гонореи, психозов, дерматитов, гипертонии, аллергических заболеваний, эндоартериитов, тромбофлебитов и др.
Исследователи придают особое значение лихорадке в механизме резистентности организма при внедрении вирусов. Например, вирус гриппа хорошо размножается при температуре 35 °С, плохо- при 37 °С и совсем не размножается при 40 °С. Вирус полимиелита размножается при 40 °С хуже, чем при 37 °С.
Отмечено, что люди, не реагирующие лихорадкой на попадание в организм бактериальных, вирусных и других пирогенных агентов, быстро погибают.
Как было установлено еще в прошлом веке, искусственное уменьшение лихорадки приводило к ухудшению течения заболевания. В этом плане интересно привести результаты опытов Ф.Х. Кучерявого, который показал, что подавление пирамидоном лихорадки кроликов, вызванной паратифом, дает раннюю и 100%-ную гибель экспериментальных животных.
Механизм благоприятного действия бактериальных пирогенов неизвестен. Полагают, что микробы, циркулирующие в инфицированном организме, погибают при повышении температуры. Кроме того имеет место эффект мобилизации защитных механизмов за счет стимуляции клеток ретикулоэндотелиальной системы, увеличение образования антител, уровня пропердина в крови, что в конечном итоге и ведет к повышению резистентности к инфекции (Ф. А. Черткова, Т. В. Шаповалова, 1978).
Лихорадка стимулирует фагоцитоз. По данным А. Д. Адо, повышение температуры in vitro на 10 °С ведет к возрастанию фагоцитарной активности на 25-100%.
Защитным проявлением лихорадки является увеличение кровообращения во внутренних органах — печени, почках, головном мозге, что, кстати, используется при лечении ряда заболеваний, ибо лекарственные вещества, вводимые в организм, лучше доставляются тканям (П. Н. Веселкин, 1963).
Большинство исследователей считают, что приспособительной, а следовательно, необходимой для повышения защитных сил организма может быть лихорадочная реакция, превышающая нормальную температуру тела не более чем на 2-3 °С. Более высокая температура приводит к многочисленным нарушениям и требует медикаментозной коррекции (Д. Е. Пекарский, М. Н. Гилева, 1978), поскольку при этом выявляется прямое повреждающее действие высокой температуры на клеточном, органном и системном уровнях.
Общие принципы лечения лихорадки
Известно, что не всякое повышение температуры при лихорадке требует лечения. Однако при очень высокой температуре тела, а также у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет при лихорадке могут возникнуть нарушения функции ЦНС, сердца, легких, почек, судороги и другие изменения, что требует проведения специфического (например, антибактериального) и симптоматического лечения (М. И. Лоури, 1985).
Так как основу лихорадки составляет повышение температуры «установочной точки» преоптической области передней части гипоталамуса под влиянием эндогенного пирогена с участием простагландинов, то задача врача заключается в восстановлении нормальной температуры «установочной точки». Это достигается назначением ацетилсалициловой кислоты и парацетамола. Они блокируют в преоптической области передней части гипоталамуса фермент простагландинсинтетазу и образование простагландинов E1 и Е2, что и приводит к снижению температуры «установочной точки» до нормы.
Назначение кортикостероидов также уменьшает или даже полностью прекращает лихорадочную реакцию (особенно при сепсисе, других тяжелых инфекционных процессах), что обусловлено противовоспалительным действием, ингибированием образования эндогенного пирогена и простагландинов в центре терморегуляции.
Указанные принципы терапии являются патогенетически обоснованными.
Нередко в клинике для лечения лихорадки используется наружное охлаждение (обтирание холодной водой, влажное обвертывание). Как самостоятельный метод он малоэффективен, ибо при снижении внешней температуры за счет «установочной точки» центра терморегуляции в организме усиливаются процессы теплообразования.
В условиях очень высокой температуры, когда необходимо быстро уменьшить температуру тела при лихорадке, рекомендуют комбинированное применение жаропонижающих средств и наружного охлаждения (М. И. Лоури, 1985).
В отличие от лихорадки при перегревании восстановление нормальной температуры тела достигается наружным охлаждением. Этим устраняется основная причина гипертермии — задержка тепла в организме. Жаропонижающие средства типа ацетилсалициловой кислоты и парацетамола обычно неэффективны.
Источник: Овсянников В.Г. Патологическая физиология, типовые патологические процессы. Учебное пособие. Изд. Ростовского университета, 1987. — 192 с.
источник