Своевременная диагностика и адекватное лечение лейшманиоза представляют больному шанс на полное выздоровление, предотвращают прогрессирование заболевание, уменьшают риск развития вторичной гнойно-некротической инфекции. Лейшманиоз легче предотвратить, чем лечить. Для всех форм заболевания меры профилактики едины, это борьба с переносчиками инфекциями и животными-носителями.
Рис. 1. Кожная форма лейшманиоза у детей.
Окончательный диагноз лейшманиоза ставится при обнаружении паразитов (амастигот) в тонких мазках на предметных стеклах. Материалом для исследования являются соскобы и отделяемое, полученное из бугорков и язв. Окрашивание производится по Романовскому-Гимзе.
Амастиготы (безжгутиковые формы) имеют овальное тело от 2 до 6 мкм в длину. 1/3 объема клетки занимает округлое ядро, возле которого находится кинетопласт. Жгутики отсутствуют. Наличие ядра и кинетопласта присуще только лейшманиям. Эти признаки отличают паразитов от других включений в препарате.
Размножение лейшманий происходит в макрофагах путем простого деления надвое. При скоплении большого количества паразитов клеточная оболочка растягивается и разрывается, лейшмании выходят наружу и начинают поражать другие клетки.
Рис. 2. Лейшмании под микроскопом. Окраска по Романовскому-Гимзе. 1 — фагоцит, нафаршированный лейшманиями. 2 — тельца Боровского (лейшмании). 3 — кинетопласт.
Рис. 3. Лейшмании под микроскопом в макрофагальных клетках. Мазки окрашены по Романовскому-Гимзе. Клетки лейшманий овальной формы, имеют большое ядро и кинетопласт.
Рис. 4. При скоплении большого количества паразитов клеточная оболочка макрофага растягивается и разрывается, лейшмании выходят наружу и начинают поражать другие клетки.
Забор материала для посева производится из краев язвы или инфильтрата, предварительно обработанных раствором йода или спиртом, путем прокола толстой иглой или пастеровской пипеткой из места прокола. Можно произвести надрез скальпелем эпидермиса у краев язвенного дефекта, далее сделать соскоб со стенок надреза и полученный материал посеять на питательную среду.
Обычно используется среда NNN-агар. Рост паразитов начинается через 8 — 10 дней. Из культуры производится микроскопия. Лейшмании выявляются в лепромонадной форме (жгутиковой). Они удлиненные, веретенообразной формы от 10 до 20 мкм в длину. Жгутики длиной от 15 до 20 мкм. Передний конец паразитов заострен, задний — закруглен. В передней части тела располагается жгутик, который отходит от кинетопласта. В середине располагается ядро. В старых культурах промастиготы располагаются в виде розеток (кучками), с обращенными к центру жгутиками.
Кожный лейшманиоз следует отличать от лепры, сифилиса, туберкулеза кожи, эпителиомы и тропической язвы. При кожном лейшманиозе папулы и язвы безболезненные, края язвы подрыты, вокруг инфильтрированный ободок, отделяемое из язвы серозно-гнойное.
Рис. 5. Лейшмании под микроскопом. Внутриклеточно расположенные паразиты (слева). Мазок из посева, лейшмании располагаются в виде розетки (справа).
Рис. 6. Жгутиковая форма лейшманий.
Материалом для исследования при подозрении на висцеральный лейшманиоз служат биопаты печени, костного мозга, лимфатических узлов и селезенки. Для получения биопата костного мозга производится пункция грудины.
Мазки окрашиваются по Романовскому-Гимзе. Культуру получают путем посева биопата на среду NNN-агар.
У больных висцеральным лейшманиозом отмечается гипохромная анемия, относительный лимфоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, анэозинофилия, ускоренное СОЭ. Изменяется форма и размер эритроцитов. В сыворотке крови значительно повышается количество иммуноглобулинов.
Для диагностики висцеральной формы лейшманиоза применяется формоловая проба Непира. Ее суть заключается в том, что при взаимодействии сыворотки крови больного с формалином, сыворотка свертывается и приобретает белую окраску в течение от 3 минут до 24 часов. Чем длительнее протекает заболевание, тем быстрее сворачивается сыворотка. При заболевании положительные результаты получаются на 2 — 3 месяце висцерального лейшманиоза.
Висцеральный лейшманиоз следует отличать от брюшного тифа и паратифа, малярии, лимфомы, бруцеллеза, сепсиса и лимфомы. Следует уделить внимание пребыванию больного в эндемичных очагах заболевания. Длительная лихорадка, кахексия, значительное увеличение печени и селезенки являются основными симптомами заболевания.
Рис. 7. Висцеральный лейшманиоз у детей. Кахексия, увеличение печени и селезенки — основные симптомы заболевания.
Аллергическая проба (реакция Монтенегро) применяется с целью ретроспективной диагностики и при массовых обследованиях населения эндемичных районов. Реакция проводится внутрикожно. В качестве аллергена используется лейшманин. При заболевании уже через 6 — 10 часов на месте инъекции возникает отек, гиперемия и инфильтрация. Максимальная результативность теста отмечается через 48 часов.
Серологические тесты (РНИФ, РПГА, ИФА, РСК, непрямой иммунофлюоресценции) недостаточно специфичны и в процессе диагностики имеют вспомогательное значение.
Рис. 8. Кожно-слизистая форма лейшманиоза.
Основу лечения лейшманиозов составляют препараты 5-и валентной сурьмы (сольсурмин, натрия стибоглюконат), мономицин, акрихин, аминохолон, липосомальный амфотерицин В, пентамидин, милтефозин.
Из немедикаментозных средств при лечении применяются:
- Криотерапия.
- Теплотерапия.
- Хирургическое лечение.
Для лечения висцерального лейшманиоза используют препараты 5-и валентной сурьмы (сольсурмин, натрия стибоглюконат). При применении этих препаратов летальность снижается на 75 — 90% по сравнению с нелеченными случаями заболевания. На основании исследований, проведенных в Африке, выявлено, что в 30% случаев эти препараты оказывались неэффективными, а у 15% отмечались рецидивы. К препаратам 2-го ряда относятся пентамидин и липосомальный амфотерицин В. Из хирургических методов лечения в ряде случаев показана спленэктомия.
При появлении бугорков показано местное лечение в виде мазей и лосьонов, содержащих мономицин, мепакрин, сульфат берберина, уротропин. При развитии язв внутримышечно вводят мономицин. Язвенную поверхность обрабатывают аминохинолином. Показано лазерное облучение язвы. Препараты амфотерицина, пентамидина и пентавалентной сурьмы применяются только в тяжелых случаях и при рецидивах заболевания.
Эффективные препараты для лечения данной формы заболевания отсутствуют. Болезнь трудно поддается лечению и часто рецидивирует. Применяются препараты пятивалентной сурьмы, амфотерицин В и новарсенол.
По окончании лечения у больных формируется стойкий пожизненный иммунитет.
Рис. 9. На фото кожная форма лейшманиоза. Язва на конечности и лице.
К профилактическим мероприятиям заболевания относятся: раннее выявление больных и их адекватное лечение, нейтрализация источника заражения, химиопрофилактика, иммунизация и санитарно-просветительная работа.
При выявлении больных лейшманиозом выясняются границы очага, планируется система мер борьбы, которые будут воздействовать на все составляющие природного очага.
Основной мерой профилактики распространения данной форы заболевания являются дератизационные мероприятия — уничтожение больших песчанок — основных источников инфекции в радиусе 2,5 — 3 км вокруг населенного пункта.
К профилактическим мероприятиям относятся госпитализация больных в защищенные от москитов помещения, участки поражения закрываются повязкой, защищающей от укусов насекомых.
Раннее выявление больных висцеральным лейшманиозом осуществляется путем подворовых обходов. Производится отлов и отстрел бродячих и больных собак (с поражением кожи, облысевших и истощенных). Ветеринары периодически осматривают домашних животных.
Профилактика всех видов заболевания включает мероприятия по уничтожению переносчиков инфекции — москитов и мест их выплода. Необходимо проводить обработку ядохимикатами мест пребывания людей, животноводческих и сельскохозяйственных помещений. Население должно пользоваться репеллентами, противомоскитными сетками и пологами.
Во время эпидемий в малых группах показано применение с профилактической целью хлоридина (пириметамина).
Иммунизация проводится лицам, отбывающих на работу в эндемичные очаги лейшманиоза, не позднее 3-х месяцев до выезда, а также детям, постоянно проживающих в природных очагах инфекции. Для иммунизации используется вакцина, содержащая живую культуру Leishmania tropica major. Выработка антител завершается к концу третьего месяца. Дефект кожи после введения вакцины незначительный.
Большое место среди мер профилактики лейшманиоза занимает санитарно-просветительная работа среди граждан.
источник
Заболевание лейшманиозом вызывают простейшие из рода Leishmania. Различают три основных формы лейшманиоза: висцеральный или кала-азар, кожный и слизисто-кожный.
Для лечения висцерального лейшманиоза применяются органические соединения пятивалентной сурьмы (неостибозан, неостам, аминостибуреа, солюсурьмин, меглюмина антимониат), ароматические диамидины (стильбамидин, пентамидин). В химиотерапии кожного и кожно-слизистого лейшманиозов используется акрихин, аминохинол, препараты сурьмы, амфотерицин Б, мономицин. Антибиотики и сульфаниламиды применяют обычно при осложнении лейшманиоза вторичной инфекцией.
Солюсурьмин — Solusurminum (солюстибозан, стибанол, пентостам)
Препарат пятивалентной сурьмы. Содержит 21-33% сурьмы, применяется для лечения висцерального и хронических форм кожного лейшманиоза. Механизм действия заключается в блокаде тиоловых ферментов микробной клетки. Пятивалентные соединения сурьмы в организме человека превращаются в трехвалентные, которые и оказывают противопротозойное (лейшмании, трипаносомы), противоспирохетозное (фрамбезия) и противоглистное (шистосомоз, клонорхоз) действие.
Кумулирует, вводится ежедневно в виде 20% р-ра в/в по схеме с учетом возраста и массы тела больного.
Побочные эффекты сразу при в/в введении: кашель, тошнота, рвота как результат центрального действия препарата. В последующем возможны брадикардия, нарушения функции сердечной мышцы, поражения суставов, головная боль, сосудистый коллапс, аллергические реакции.
Противопоказания: сопутствующий острый инфекционный процесс, тяжелые дистрофические поражения внутренних органов.
Форма выпуска: амп. 20% 10 мл.
Используется для лечения кожного лейшманиоза, лямблиоза, токсоплазмоза, коллагенозов, неспецифического язвенного колита.
При кожном лейшманиозе назначают внутрь двумя циклами по 10-15 дней с перерывом 5-7 дней. Хорошо переносится больными, в отличие от акрихина не окрашивает кожу.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, потеря аппетита, аллергические реакции. При передозировке: бессонница, шум в ушах, общая слабость.
Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,025 и 0,05.
В зависимости от локализации амеб в организме применяются различные лекарственные препараты.
К прямым амебоцидам относятся:
Хиниофон — Chiniofonum (Yatrenum)
Эффективны как против вегетативных, так и цистных форм амеб.
Механизм антипаразитарного действия связан со способностью оксихинолиновых производных образовывать комплексы с двухвалентными металлами Fe ++ и Mg ++ (хелатные комплексы). За счет блокады железосодержащих центров ферментов они нарушают дыхательный цикл амеб. Кроме того, они способны вызывать денатурацию протеинов возбудителя за счет их галогенизации, т.к. в структурной формуле каждого из этих препаратов содержатся галоиды. Из ЖКТ всасываются незначительно. Лекарство остается в кишечнике и выделяется с фекалиями в течение нескольких дней.
Основные показания хиниофона: амебная и бациллярная дизентерия, борьба с цистоносительством, лечение язвенных колитов, энтероколитов и др. кишечных инфекций.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, озноб, кожные высыпания, периферические невропатии.
Противопоказания: заболевания печени и почек, гиперфункция щитовидной железы, повышенная чувствительность к иоду и брому.
Форма выпуска: см. производные 8-оксихинолина.
источник
МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ
«ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ
(средства для лечения лейшманиоза,
амебиаза, трихомоноза, лямблиоза)»
П.А. Галенко-Ярошевский,
Л.В. Муртазаева
Средства для лечения лейшманиоза
Заболевания лейшманиозом вызывают простейшие из рода Leishmania. Различают три основных формы лейшманиоза: висцеральные, или кала-азар, кожный и слизисто-кожный. Последний встречается преимущественно в Южной Америке и поэтому называется еще американским лейшманиозом.
Висцеральный лейшманиоз вызывает Leishmania donovani. Заболевание передается москитами. При нем отмечаются гематоспленомегалия, периодически лихорадочное состояние, анемия, лейкопения и гиперглобулинемия.
Лейшмании существуют в двух формах:
а) лейшманиальной, паразитирующей в клетках печени, селезенки и лимфатических узлов, в макрофагах инфицированных лиц;
б) дептомонадной, развивающейся из лейшманиальной формы в кишечнике москитов, куда они попадают после укуса инфицированного человека.
Лептомонадная форма имеет жгутик и способна к передвижению. Развивается она в кишечнике москитов около 10 дней. Эта форма лейшманий передается человеку при укусе его комаром. В организме человека лептомонады попадают в ретикулоэндотелиальные клетки и превращаются в лейшманиальные формы.
Возбудителем кожного лейшманиоза является Leishmania tro-pica. Существуют две формы этого возбудителя:
1. Leishmania tropica minor, который вызывает кожный лейшманиоз городского типа. На месте укуса москита на коже появляется бугорок, который постепенно увеличивается и через 3 — 4 месяца изъязвляется. Наиболее часто язвы располагаются на лице и верхних конечностях. Источниками инфекции являются больной человек и собаки. Переносчики — москиты.
2. Leishmania tropica major вызывает лейшманиоз сельского типа — более острого течения, чем городской. Язвы большей частью локализуются на верхних конечностях. Резервуаром лейшманий в природе являются дикие грызуны: песчанки, суслики, ежи. Переносчики — москиты.
Кожно-слизистый лейшманиоз вызывается Leishmania braziliensis и характеризуется гранулематозным и язвенным поражением кожи в области носа и слизистых оболочек полости рта и гортани. Резервуаром инфекции являются лесные грызуны.
Для лечения висцерального лейшманиоза применяются препараты сурьмы, в основном органические соединения пятивалентной сурьмы, ароматические диамидины. В химиотерапии кожного и кожно-слизистого лейшманиоза используют акрихин, препараты сурьмы, амфотерицин В. Антибиотики и сульфаниламиды применяют обычно при вторичной инфекции.
Классификация средств
Для лечения лейшманиоза
А. Органические соединения сурьмы:
1. Препараты трехвалентной сурьмы, не содержащие серы:
антимонила натрия тартрат
2. Препараты пятивалентной сурьмы:
Б. Ароматические диамидины:
Органические соединения сурьмы
Антимонила-натрия тартрат или винносурьмянокалиевая соль. Соли сурьмы взаимодействуют с тиоловыми группами ферментных систем анаэробного цикла, угнетая жизнедеятельность паразитов.
В настоящее время препарат используется в основном для лечения японского шистоматоза. Раньше он применялся для лечения висцерального и кожного лейшманиозов и южно-американского лейшманиоза. Это самый токсичный препарат из соединений сурьмы.
Показания к применению. Шистоматоз, описторхоз, клонорхоз.
Побочные эффекты. Рвота, боли в суставах, лихорадка, аллергические реакции, коллапс. При появлении признаков интоксикации препарат отменяют и назначают антигистаминные препараты, дезинтоксикационную терапию.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, не связанные с шистоматозом, беременность, общее истощение; не назначают во время менструации.
Фуадин. Применяют для лечения шистосомоза, лейшманиоза, фляриатоза, пахового лимфогранулематоза.
Неостибозан — препарат пятивалентной сурьмы. применяют его при висцеральном и кожном лейшманиозе, в том числе и при южно-американском лейшманиозе. Предпочтительнее вводить через день.
Аминостибуреа — препарат пятивалентной сурьмы.
Раньше это был самый популярный препарат в Индии для лечения висцерального лейшманиоза.
Препарат более токсичен, чем неостибозан. Применяется для лечения висцерального лейшманиоза (в том числе и таких форм, как суданский и кенийский варианты), фляриатоза и шистосомоза.
Солюсурьмин — препарат пятивалентной сурьмы.
Механизм действия. Подавляет развитие лейшманий путем блокады тиоловых ферментов, процессов биологического окисления, в результате чего угнетается рост и размножение возбудителей лейшманиоза и шистосомоза. Обладает раздражающими свойствами. Способен к кумуляции.
Показания к применению. Применяется для лечения кожного и висцерального лейшманиоза и шистосомоза.
Побочное действие. Болезненность и инфильтраты при подкожном и внутримышечном введении; металлический привкус во рту, кашель, слюнотечение, тошнота, рвота, кожная сыпи, боль в суставах, коллапс.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препаратам сурьмы, беременность, тромбофлебит.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Эффект солюсурьмина усиливается при сочетании с антибиотиками и сульфаниламидами.
Ароматические диамидины
Стильбамидин, пентамидин — относятся к современным препаратам второй линии, которые применяются в случаях резистентности лейшманий к сурьме или у больных, не переносящих сурьму. Лечение следует проводить до исчезновения лейшманий из пунктатов и затем еще в течение 2 — 8 недель в зависимости от скорости обратного развития болезни.
Эти препараты токсичны. При лечении пентамидином возможно появление локальной болезненности, уплотнения, а также стерильных абсцессов, тошноты, рвоты, болей в животе, гипотензии, обмороков, гипогликемии и сахарного диабета.
Антибиотики
Амфотерицин В применяют для лечений лейшманиозов. Он обладает также антимикотической активностью по отношению к многим патогенным грибам, возбудителям микозов.
Показания к применению. Кожные формы американского лейшманиоза, генерализованный кандидоз, бластоматоз, криптококкоз, гистоплазмоз.
Побочное действие. Тошнота, рвота, коликообразная боль в кишечнике, диарея, озноб, судороги, загрудинная боль, длительная лихорадка, головная боль, сонливость, нефротоксический эффект.
Противопоказания. Болезни почек, печени, системы кроветворения, диабет.
Препараты, действующие непосредственно на амеб,
Показания к применению. В настоящее время он вытеснен другими, более безопасными лекарственными средствами. Аминарсон используется для лечения амебной дизентерии. При внекишечном амебиазе он неэффективен, хотя часть введенной дозы препарата всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Аминарсон используется также для лечения трихомониаза и балантидиаза.
Побочные эффекты. Наиболее частыми из них являются поражения желудочно-кишечного тракта, которые проявляются в тошноте, рвоте, диарее, развитии болезненности в области кишечника. Описаны случаи повышенной чувствительности пациентов к данному препарату. Из наиболее серьезных осложнений следует отметить развитие мышьяковистый энцефалопатий и поражений печени.
Противопоказания. Препарат противопоказан при поражениях печени и почек, невритах, заболеваниях желудочно-кишечного тракта неамебного происхождения.
Во избежание развития токсического действия при назначении лекарственного вещества надо делать перерывы, так как препарат способен кумулировать. В целях снижения токсичности и уменьшения побочных реакций целесообразно комбинировать аминарсон с другими кишечными амебоцидами.
Амебал. Является продуктом комбинации трехвалентного органического соединения мышьяка с димеркапролом и поэтому имеет невысокую токсичность. Димеркапрол обладает способностью образовывать нетоксические соединения с металлами, введенными в организм. помимо этого считают, что он сам проявляет антиамебную активность.
Показания к применению. Применяют амебал при хроническом и подостром кишечном амебиазе, лямблиозе, трихомонозе, балантидиазе. От других препаратов мышьяка он отличается активностью по отношению к паразитам, которые часто сопровождают амеб.
Побочные эффекты. Нежелательные эффекты при назначении амебала такие же, как и для иных препаратов мышьяка. однако за счет наличия в его структуре димеркапрола токсичность его значительно ниже, чем у прочих мышьяковистых соединений.
Противопоказания. Амебал противопоказан больным, обладающим повышенной чувствительностью к мышьяку, а также при тяжелых поражениях печени, почек и периферической нервной системы.
Антибиотики аминогликозидной структуры
К антибиотикам аминогликозидной структуры относится большое количество лекарственных веществ, но в клинической практике для лечения амебиаза нашел применение только мономицин.
Мономицин. Является антибиотиком с широким спектром противомикробного действия. Он проявляет высокую активность против большинства грамположительных, грамотрицательных микроорганизмов и кислотоустойчивых бактерий. Особенно чувствительны к нему стафилококки, несколько слабее он действует на пневмококков, стрептококков и энтерококков. Их грамотрицательных бактерий он подавляет жизнедеятельность палочки дизентерии, кишечной палочки, палочки Фриндлендера. Резистентным к нему в этой группе оказался Proteus vulgaris. На анаэробные микроорганизмы, грибы, синегнойную палочку, вирусы он не действует.
Мономицин подавляет развитие ряда простейших: возбудителя кожного лейшманиоза, токсоплазмоза, амебиаза, трихомоноза и др. На чувствительные к нему микроорганизмы он действует бактерицидно и бактериостатически, что зависит от дозы лекарственного вещества.
Механизм действия его заключается в нарушении переноса генетического кода в системе нуклеиновых кислот. Кроме того, он ингибирует процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях амеб (бактерии их не имеют). В отличие от тетрациклинов мономицин оказывает прямое амебоцидное действие.
Показания к применению. Мономицин является эффективным средством для лечения заболеваний, вызываемых чувствительными к нему возбудителями. Это антибиотик выбора при бактериальной дизентерии, сальмонеллезах, колиэнтеритах, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, вызываемых стафилококками, эшерихиями. Препарат назначается при перитонитах, остеомиелитах, парапроктитах, маститах, флегмонах, абсцессах.
Мономицин используется в комплексной терапии протозойных инфекций — интерстинального амебиаза, балантидиаза, лейшманиоза, токсоплазмоза. Достаточно высока активность мономицина при тениозе и гименолепидозе.
Противопоказания. Мономицин противопоказан при тяжелых дегенеративных изменениях в печени, почках, невритах слухового нерва различного происхождения. Ввиду возможности накопления антибиотика и усиления токсического действия следует соблюдать особую осторожность при нарушениях выделительной функции почек, применяя его у таких больных в меньших дозах и с большими интервалами между введениями. Не следует назначать лицам с повышенной чувствительностью к препарату или если таковая зарегистрирована ранее по отношению к иным антибиотикам этого ряда. Применение при беременности должно проводиться только по особым показаниям и с большой осторожностью. После общего наркоза и использования миорелаксантов в связи с опасностью возобновления мышечной релаксации и угнетения дыхания не рекомендуется вводить мономицин в дозе, превышающей 0,5 г.
Антибиотики тетрациклиновой группы
Группа тетрациклинов объединяет большое количество близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков. Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия полной перекрестной устойчивостью близкими фармакологическими характеристиками. Большинство из них являются продуктами жизнедеятельности некоторых актиномицетов другие получаются полусинтетическим путем.
Поскольку препараты этого ряда имеют общие сходные свойства и отличаются друг от друга лишь незначительными деталями то представляется целесообразным дать общую характеристику антибиотиков этой группы.
Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они проявляют высокую активность в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов спирохет лептоспир, риккетсий, хламидий некоторых простейших и актиномицетов. Мало или совсем неактивны в отношении протея, Pseudomonas aeruginosa, а также большинства грибов и мелких вирусов. Недостаточно активны против кислотоустойчивых бактерий.
К ним чувствительны стафилококки, некоторые линии a- и b-гемолитических стрептококков, менингококки, гонококки, пневмококки, бациллы сибирской язвы, бруцеллеза, возбудителя чумы и туляремии, газовой гангрены, кишечная палочка, возбудители бациллярной дизентерии, палочка Фридлендера, спирохеты возвратного тифа, холерный вибрион, риккетсии (возбудители сыпного тифа, пятнистой лихорадки, лихорадки Ку и др.), возбудители трахомы, пситтакоза, венерической лимфогранулемы и др., из простейших наиболее чувствительны к ним амебы.
Тетрациклины действуют на вне- и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Влияние антибиотиков этой группы на внутриклеточно расположенного возбудителя подтверждено экспериментально и при лечении инфекций, вызываемых бруцеллами и хламидиями.
Степень чувствительности микробов к тетрациклинам зависит от их физиологического состояния. Молодые, быстро развивающиеся культуры более чувствительны к действию антибиотиков, чем находящиеся в фазе покоя. При переходе из вазы покоя в фазу интенсивного деления чувствительность микробов к тетрациклинам резко повышается. Действие на размножающиеся бактерии приводит к заметным изменениям морфологии клеток. У микробов, находящихся в стадии покоя, морфологических изменений при контакте с тетрациклинами не отмечено.
Устойчивость к тетрациклинам развивается медленно, по пенициллиновому типу. Резистентность носит перекрестный характер, что объясняется близостью химического строения и механизма действия соединений данного ряда.
Механизм антимикробного действия тетрациклинов сложен. Препараты этой группы влияют на многие звенья метаболизма микробов, но решающее значение имеет подавление синтеза белка. Так, синтез белка в рибосомах после обработки чувствительных микроорганизмов тетрациклинами прекращается моментально. Чувствительные к этим препаратам микробные клетки накапливают антибиотик благодаря особым транспортным системам, отсутствующим в клеткам млекопитающих. Такое накопление не наблюдается в устойчивых микроорганизмах. В основе подавления синтеза белка антибиотиками этого ряда лежит нарушение образования тройного комплекса: рибосома — информационная РНК — транспортная РНК. Тетрациклины способны связывать ионы Са 2+ и Mg 2+ , образуя с ними хелатные соединения, и, как результат этого, ингибировать ферментные системы. Подобно пенициллину и стрептомицину, тетрациклины адсорбируются микробной клеткой, нарушая ее проницаемость и тормозя синтез мукопептида клеточной стенки.
Антиамебное действие тетрациклинов имеет два механизма. Первый связан с прямым амебоцидным эффектом антибиотиков. Второй механизм, имеющий набольшее значение, обязан непрямому действию препаратов и является результатом подавления бактериальных коменсалов E. histolytica в кишечнике. Как известно, амеба является анаэробом. Необходимые условия для ее существования обеспечивают бактерии, присутствующие в кишечнике. Они создают благоприятную для амеб среду, продуцируя важные для простейших метаболиты и витамины, поглощая кислород и вызывая вторичное инфицирование очагов поражения.
Показания к применению. Тетрациклины применяются для лечения заболеваний, вызванных чувствительными к нему возбудителями. Они эффективны при различного рода ангинах, бронхитах, гнойном плеврите, пневмониях различной этиологии (пневмококковая, стафилококковая, вызванная палочкой Фридлендера и др.), подостром септическом эндокардите, холецистите, бациллярной и амебной дизентерии, коклюше, гонорее, сыпном и возвратном тифе, трахоме и пситтакозе, заболеваниях мочевыводящих путей, бруцеллезе, псевдотуберкулезе и других инфекциях. Их назначают для профилактики и лечения инфекционных осложнений у хирургических больных, особенно при операциях на брюшной полости и легких, при перитоните, хирургическом сепсисе.
Антибиотики тетрациклинового ряда успешно используются место при лечении больных с ожогами, флегмонами, маститами, абсцессами. Их назначают в глазной практике для лечения трахомы, блефаритов, бактериальных конъюнктивитов.
Осложнения при тетрациклиновой терапии подразделяются на три группы:
1. Прямое токсическое действие.
2. Осложнения аллергической природы.
3. Осложнения, связанные с воздействием антибиотиков на микрофлору кишечника.
У больных, получающих интенсивную тетрациклиновую терапию, особенно при парентеральном введении антибиотиков, может развиться поражение печени. Чаще всего оно проявляется в гипербилирубинемии, увеличении выделения азота и рибофлавина с мочой.
Обычно эти нарушения носят функциональный характер и являются обратимыми. Однако при нарушении выделительной функции почек создаются условия для накопления препаратов в организме. Тогда клетки печени подвергаются длительному токсическому воздействию, что может привести к жировой дистрофии печени. Клинически это проявляется тошнотой, рвотой, повышением температуры тела, желтушным окрашиванием кожных покровов и склер, азотемией, положительными тестами, характеризующими нарушение функции печени. Риск поражения печени повышается при беременности, особенно если развивается апиелонефрит, либо на фоне ранее существовавших нарушений функции печени, заболеваний почек или совместном назначении иных гепатотоксических препаратов. Наиболее часто осложнения подобного рода наблюдаются при назначении хлорсодержащих тетрациклинов.
У больных с выраженной почечной недостаточностью тетрациклины могут усиливать азотемию. Подобное явление наблюдается, если тетрациклины добавляются в раствор для перитонеального диализа у больных с выраженной азотемией. Очевидно, антианаболическое действие антибиотиков усиливается на фоне почечной недостаточности, поэтому в таких случаях следует избегать их назначения.
Антианаболический эффект развивается при назначении тетрациклиновых антибиотиков в суточной дозе свыше 1 г в течение длительного времени. При этом усиливается экскреция азота, а также некоторых аминокислот с мочой, что сопровождается снижением массы тела
Тетрациклины образуют хелатные соединения с кальцием в форме тетрациклинортофосфатного комплекса, в результате чего происходит его отложение в зонах кальцификации в костях и зубах. После лечения этим антибиотиком беременных возможно рождение ребенка, которого зубы будут окрашены в желтый цвет, нарушено образование эмали и даже отмечается гипоплазия зубов. Пигментация постоянных зубов повышает риск заболевания кариесом. Вероятность подобных осложнений возрастает при использовании больших доз антибиотиков. Учитывая этот нежелательный эффект, целесообразно детям до 8 лет тетрациклиновые антибиотики не назначать.
При использовании тетрациклиновых соединений женщинами в период беременности может наблюдаться отложение антибиотиков в костях плода и иногда уменьшение их линейного роста. Для того, чтобы избежать поражения зубов и костей развивающегося плода, не следует назначать тетрациклины женщинам со сроком беременности после 4 мес., если к лечению ими нет строгих показаний. Тетрациклины откладываются в ногтях и при длительном применении последние приобретают способность флюоресцировать.
Длительное назначение тетрациклинов может сопровождаться поражением кроветворной системы, что проявляется в кровоточивости, точечных кровоизлияниях в различные органы, снижении уровня протромбина и уменьшении числа тромбоцитов.
Тетрациклины, особенно их хлорсодержащие аналоги, проявляют раздражающее действие на слизистые оболочки. Поэтому лечение этими лекарственными препаратами может сопровождаться развитием язвенного стоматита, жжением и сухостью во рту, припухлостью, болезненностью, краснотой и образованием пузырей на слизистой оболочке щек.
Раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта приводит к снижению аппетита, тошноте, рвоте, вздутию живота, поносу. Эта реакция наблюдается в 4 — 15% случаев. У некоторых больных через 4 — 7 дней терапии большими дозами антибиотиков развивается анорексигенный синдром с явлениями колита, проктита, вульвовагинита, болезненной дефекации, слизью и кровью в испражнениях.
Под влиянием тетрациклина снижается способность организма вырабатывать иммунитет. Это действие особенно надо учитывать у детей, стариков и ослабленных больных.
Некоторые осложнения при тетрациклиновой терапии имеют аллергическую природу. К ним относятся дерматиты, стоматиты, экзематозные поражения кожи и др. Считают, что аллергическую природу имеет и фотосенсибилизация, которая часто встречается при назначении тетрациклинов. Это осложнение подвергается медленному обратному развитию в течение 2 — 4 — 6 недели.
Подавление нормальной кишечной флоры с последующей суперинфекцией может произойти при длительном лечении тетрациклинами, особенно ослабленных больных, пациентов с сахарным диабетом или параллельном назначении стероидных средств. Наиболее частыми проявлениями суперинфекции является развитие кандидамикоза, характеризующегося развитием диареи, болезненностью и покраснением слизистых оболочек полости рта (стоматит), глосситом; затем включаются влагалище, перианальная область, иногда суперинфекция распространяется на систему дыхания. Вследствие кандидамикоза может развиться молниеносная септицемия. Для профилактики развития этого осложнения рекомендуется сочетать тетрациклиновые антибиотики с нистатином. При тяжелых системно протекающих грибковых поражениях целесообразно назначение амфотерицина В.
Суперинфекция, вызванная золотистым стафилококком, чаще развивается у госпитализированных больных и проявляется лихорадкой, фарингитом, дисфагией и огрубением голоса. В тяжелых случаях возможно развитие острого стафилококкового энтерита с профузной диареей и кровью в испражнениях. Летальность при развитии подобных осложнений очень высокая и составляет около 40%. При этих проявлениях необходимо немедленно прекратить назначение антибиотиков и корригироваться дегидратацию и электролитный баланс.
Как следствие подавления нормальной микрофлоры кишечника тетрациклины способны вызывать нарушение баланса витаминов группы В и витамина К, в синтезе и утилизации которых принимает активное участие нормальная микрофлора кишечника. Поэтому при длительном введении тетрациклинов рекомендуется назначение витаминов комплекса В.
В некоторых случаях, особенно у детей, лечение тетрациклинами способствует повышению внутричерепного давления. После внутривенного введения тетрациклинов могут развиваться локальные тромбозы из-за способности их вмешиваться в процессы регуляции системы гемостаза.
У больных с уремией при лечении тетрациклинами могут развиваться пептические язвы из-за ингибирования уреазы слизистой оболочки желудка. Как следствие этого идет накопление соляной кислоты в желудке с последующим изъязвлением слизистой желудка и ее кровоточивостью.
Противопоказания. Тетрациклины противопоказаны лицам с повышенной чувствительностью к ним, а также при грибковых поражениях. С большой осторожностью следует назначать их пациентам с поражениями печени, почек, при лейкопении. Не следует применять препараты этой группы беременным и детям до 8-летнего возраста.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Надо иметь в виду, что противомикробная активность тетрациклинов снижается при совместном применении с антацидами, барбитуратами, карбамазепином вследствие усиления метаболизма антибиотиков из счет индукции микросомальных ферментов печени.
Тетрациклин. Тетрациклин является наименее активным антиамебным средством в ряду дериватов тетрациклина. Применяется он только в клинике кишечного амебиаза как при хроническом, так и остром течении заболевания.
Окситетрациклин. Является самым активным амебоцидным антибиотиком тетрациклинового ряда. Он оказывает действие на кишечные формы амеб, а также обладает выраженным прямым антиамебным действием. Это позволяет считать его средством выбора в ряду антибиотиков тетрациклинового ряда для лечения острой и хронической амебной дизентерии. В отличие от других представителей этой группы, его можно использовать в комбинации с хлорохином для лечения внекишечного амебиаза.
Препараты разной химической структуры
В эту группу антиамебных препаратов входят дилоксанид, хлорбетамид, хлорфеноксамид.
Диклосанида фуроат. Препарат эффективен в отношении цист и вегетативных форм амеб. Слабее он действует на возбудителей, проникших в стенку кишечника. В связи с этим он применяется при хроническом амебиазе, а также при цистоносительстве, но менее эффективен при остром амебиазе.
Механизм действия препарата на амеб состоит в нарушении синтеза протеинов (по типу левомицетина). Он является высокоэффективным амеборцидным средством. В опытах in vitro было показано, что препарат убивает амеб даже в очень низких концентрациях порядка 10 -8 М. Таким образом, он проявляет активность в меньших дозах, чем эметин.
Показания к применению.Диоксанида фуроат является средством выбора для лечения бессимптомного цистоносительства. В этом случае его назначают самостоятельно. Как один, так и в сочетании с другими антиамебными средствами он применяется для лечения интестинального амебиаза. Монотерапия внекишечного амебиаза этим средством сомнительна, так же как и эффективность при остром амебиазе. Лечение дилоксанидлом дает высокий процент излечения при бессимптомном цистоносительстве и интестинальном амебиазе. Во всех случаях он обычно хорошо переносится.
Побочные эффекты. Препарат обладает низкой токсичностью. Побочные эффекты развиваются редко. Обычно они проявляются тошнотой, рвотой и метеоризмом, реже развиваются уртикарии. Как правило, больные хорошо переносят даже длительное назначение этого лекарственного вещества.
Хлорбетамид. Препарат эффективен при цистоносительстве, остром амебиазе и несколько слабее его действие проявляется при хронических формах кишечного амебиаза. При амебном гепатите он терапевтической ценности не имеет. Обладает бактериостатическим действием в отношении некоторых микроорганизмов и подавляет E. histolytica.
Побочные эффекты. Препарат хорошо переносится больными. Однако при его назначении могут развиваться расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, что типично для всех амебоцидных лекарственных средств.
Противопоказания. Абсолютных противопоказаний к назначению этого лекарственного вещества нет, но при тяжелых расстройствах желудочно-кишечного тракта неамебного происхождения его следует использовать с осторожностью.
АНТИТРИХОМОНОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Трихомоноз является весьма распространенным во всем мире заболеванием Он поражает значительный процент населения. В последние годы количество заболеваний постоянно растет. Трихомоноз вызывается вагинальной трихомонадой (Trichomonas vaginalis), относящейся к простейшим, не образующим цист.
Заболевание протекает в форме вульвовагинита, наблюдается в репродуктивном возрасте, редко встречается у детей и в период менопаузы. Передается заболевание половым путем и в очень незначительном проценте случаев косвенным путем вследствие употребления общих предметов личной гигиены. Трихомонады чаще всего обосновываются в нижних участках мочеполовых органов у лиц обоего пола. Следует отметить, что болезнь у мужчин протекает обычно бессимптомно, а у женщин интенсивность симптомов зависит от сопутствующей микрофлоры и вирулентности штаммов.
Первым признаком заболевания являются обильные почти без запаха гнойные выделения из влагалища зелено-желтого цвета. Кроме того, появляется местный зуд, жжение, отек, частые позывы к мочеиспусканию. Диагноз устанавливается по данным микроскопического исследования выделений из влагалища, а также семенной или простатической жидкости, осадка мочи. Клиническое течение заболевания может быть острым и хроническим. Лечение должно проводиться у обоих партнеров.
В настоящее время медицина располагает большим количеством лекарственных препаратов для лечения трихомоноза. Однако средствами выбора следует считать метронидазол и тинидазол. Кроме того, эффективными являются препараты, относящиеся к группе галогенизированных производных гидроксихинолина, а также органические соединения мышьяка (осарсол, аминарсон, бемарсал, амебикон, амебал). С успехом используются фуразолидон и некоторые поверхностно-активные соединения.
АНТИЛЯМБЛИОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Лямблиоз является космополитическим паразитозом. Значительное распространение он получил в жарких странах, где иногда поражает до 50% населения.
Возбудитель лямблиоза (Giardia lamblia) — жгутиковое простейшее, паразитирующее в тонком кишечнике. Как и амеба, лямблии не имеют промежуточного хозяина среди животных, и заболевание передается непосредственно от человека к человеку. Заражение происходит через продукты питания, когда в пищеварительный тракт попадают цисты лямблий. После эксцистации лямблии локализуются в двенадцатиперстной кишке и в верхней части тонкой кишки, где они прикрепляются к слизистой и размножаются. Очевидно, локализация лямблий в желчном пузыре и желчных путях является вторичным процессом. Лямблии могут находиться также и в толстой кишке.
Различают симптоматический и бессимптомный лямблиоз. Клиническое проявление лямблиоза может быть различным, но чаще заболевание проявляется диареей, анорексией, тошнотой и рвотой, болями в животе и уменьшением массы тела. Описаны аллергическая и невротическая формы лямблиоза. Для диагностики лямблиоза важным моментом является обнаружение цист или трофозоитов в кале или содержимом двенадцатиперстной кишки.
Для лечения лямблиоза используются соединения различных химических групп: акрихин, производные оксихинолина (энтеросептол, дийодохин, интестопан), 4-аминохинолины (хлорохин), эметина висмут-йодид, дегидроэметин и другие. Однако первостепенное значение в лечении лямблиоза имеют метронидазол и ниридазол.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология (пер. с англ.). Под ред. проф. В.И.Метелицы. — М.: Медицина, 1001. — Т. 1. — 656 с. — Т. 2 — 700 с.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х частях. — 12-е изд. перераб. и доп. — М.: Медицина, 2002. — Т. 1 — 736 с. — Т. 2 — 688 с.
3. Овчинникова Л.К., Кремнева В.Ф. Фармакология антипротозойных средств. — М.: Изд-во Университета дружбы народов, 1990. — 162с.
4. Чекман И.С. Пелещук А.П., Пятак ОА. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. — Киев: Здоров’я, 1987. — 733 с.
5. Харкевич Д.А. Фармакология. — М.: Медицина, 1987. — 559 с.
МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ
«ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ
(средства для лечения лейшманиоза,
амебиаза, трихомоноза, лямблиоза)»
П.А. Галенко-Ярошевский,
Л.В. Муртазаева
средства для лечения лейшманиоза
Заболевания лейшманиозом вызывают простейшие из рода Leishmania. Различают три основных формы лейшманиоза: висцеральные, или кала-азар, кожный и слизисто-кожный. Последний встречается преимущественно в Южной Америке и поэтому называется еще американским лейшманиозом.
Висцеральный лейшманиоз вызывает Leishmania donovani. Заболевание передается москитами. При нем отмечаются гематоспленомегалия, периодически лихорадочное состояние, анемия, лейкопения и гиперглобулинемия.
Лейшмании существуют в двух формах:
а) лейшманиальной, паразитирующей в клетках печени, селезенки и лимфатических узлов, в макрофагах инфицированных лиц;
б) дептомонадной, развивающейся из лейшманиальной формы в кишечнике москитов, куда они попадают после укуса инфицированного человека.
Лептомонадная форма имеет жгутик и способна к передвижению. Развивается она в кишечнике москитов около 10 дней. Эта форма лейшманий передается человеку при укусе его комаром. В организме человека лептомонады попадают в ретикулоэндотелиальные клетки и превращаются в лейшманиальные формы.
Возбудителем кожного лейшманиоза является Leishmania tro-pica. Существуют две формы этого возбудителя:
1. Leishmania tropica minor, который вызывает кожный лейшманиоз городского типа. На месте укуса москита на коже появляется бугорок, который постепенно увеличивается и через 3 — 4 месяца изъязвляется. Наиболее часто язвы располагаются на лице и верхних конечностях. Источниками инфекции являются больной человек и собаки. Переносчики — москиты.
2. Leishmania tropica major вызывает лейшманиоз сельского типа — более острого течения, чем городской. Язвы большей частью локализуются на верхних конечностях. Резервуаром лейшманий в природе являются дикие грызуны: песчанки, суслики, ежи. Переносчики — москиты.
Кожно-слизистый лейшманиоз вызывается Leishmania braziliensis и характеризуется гранулематозным и язвенным поражением кожи в области носа и слизистых оболочек полости рта и гортани. Резервуаром инфекции являются лесные грызуны.
Для лечения висцерального лейшманиоза применяются препараты сурьмы, в основном органические соединения пятивалентной сурьмы, ароматические диамидины. В химиотерапии кожного и кожно-слизистого лейшманиоза используют акрихин, препараты сурьмы, амфотерицин В. Антибиотики и сульфаниламиды применяют обычно при вторичной инфекции.
Классификация средств
Для лечения лейшманиоза
А. Органические соединения сурьмы:
1. Препараты трехвалентной сурьмы, не содержащие серы:
источник
Противолейшманиозные средства — противомикробные средства, применяемые при висцеральном и кожном лейшманиозе. В отечественной медицинской практике в качестве П. с. используют некоторые антибиотики, например мономицин, являющийся антибиотиком группы аминогликозидов, а также метациклин и доксициклин из группы антибиотиков группы тетрациклинов. Из синтетических препаратов активностью в отношении возбудителей лейшманиоза обладают препарат пятивалентной сурьмы солюсурьмин, производное хинолина аминохинол и производное 4-аминохинолина хингамин. Большинство П. с. не обладает избирательным действием на возбудителей лейшманиоза и проявляет активность в отношении других микроорганизмов. Так, мономицин, метациклин и доксициклин являются антибиотиками широкого спектра антибактериального действия. К аминохинолу наряду с лейшманиями чувствительны также возбудители лямблиоза и токсоплазмоза, к хингамину — возбудители малярии и амебиаза.
Для лечения висцерального лейшманиоза применяют солюсурьмин, который вводят внутривенно или подкожно (при невозможности внутривенного введения). В организме солюсурьмин метаболизируется с выделением элементарной сурьмы, которая в наибольших количествах накапливается в системе мононуклеарных фагоцитов и почках. Выделение сурьмы из организма происходит преимущественно с мочой. Препарат обычно хорошо переносится. Его побочное действие проявляется в основном разбитостью, чувством ломоты во всем теле, недомоганием, головной болью, ознобом, повышением температуры тела, тошнотой, рвотой, иногда агранулоцитозом. Подкожные инъекции солюсурьмина болезненны, возможно образование инфильтратов. При передозировке солюсурьмина и вызванной им интоксикации в качестве антидота используют унитиол. Абсолютных противопоказаний к применению солюсурьмина нет. Относительными противопоказаниями являются возраст старше 50 лет, острые инфекционные заболевания, интоксикация при хронических заболеваниях. При назначении препарата по жизненным показаниям эти противопоказания не учитываются.
В случае неэффективности или непереносимости солюсурьмина для лечения висцерального лейшманиоза используют мономицин, который назначают внутримышечно, т.к. при приеме внутрь лишь около 10% от принятой дозы всасывается из желудочно-кишечного тракта. При внутримышечном введении мономицин накапливается в крови в максимальных концентрациях через 30—60 мин. Через 3—4 ч после введения содержание препарата в крови падает до значений, ниже минимальных противомикробных концентраций. Лечение мономицином проводится под тщательным наблюдением врача, так как препарат обладает выраженным нефро- и нейротоксическим действием. Мономицин противопоказан при неврите слухового нерва и нарушениях выделительной функции почек.
Выбор П. с. для лечения кожного лейшманиоза зависит от стадии и тяжести течения заболевания. На ранних стадиях прибегают к внутрикожному обкалыванию лейшманиом растворами акрихина или мономицина.
Способы применения, дозы, формы выпуска и условия хранения П. с. приводятся ниже.
Аминохинол (Aminochinolum) как П. с. назначают внутрь взрослым по 0,15 г 3 раза в день. Суточная доза для детей в возрасте до 1 года 0,025 г, от 1 года до 2 лет — 0,05 г; от 2 до 4 лет — 0,075 г; от 4 до 6 лет — 0,1 г; от 6 до 8 лет — 0,15 г; от 8 до 12 лет — 0,15—0,2 г; от 12 до 16 лет — 0,25—0,3 г. Проводят два цикла лечения по 10—15 дней каждый с перерывом 5—7 дней. Формы выпуска и условия хранения — см. Противолямблиозные средства.
Мономицин (Monomycinum) в качестве П. с. вводят внутримышечно взрослым по 0,25 г 3 раза в день, детям из расчета 4—5 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на 3 введения). Внутримышечные введения проводят курсами по 10—12 дней (под контролем выделительной функции почек и состояния слуха). Кроме того, мономицин применяют для обкалывания лейшманиом и местно и виде 2—3% мази на изъязвившиеся лейшманиомы. Формы выпуска: в герметически укупоренных флаконах по 0, 25 и 0,5 г; в таблетках по 0,25 г. Хранение: список Б: в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре.
Солюсурьмин (Solusurminum) вводят внутривенно или подкожно. Инъекции делают ежедневно, без перерывов, взрослым 2 раза в день, детям 1 раз в день. Лечение начинают с введения 1 /3 суточной дозы, постепенно (через 3—4 дня) увеличивая ее до полной суточной. Суточная доза для взрослых составляет 0,1—0,15 г на 1 кг массы тела. Детям до 7 лет без дистрофических изменений начинают введение с 0,05 г на 1 кг массы тела, на вторые сутки 0,1, на третьи и последующие введения 0,15. Детям до 7 лет с дистрофическими изменениями и другими заболеваниями в первые сутки назначают 0,04 г на 1 кг массы тела: на вторые сутки 0,
Хингамин (Chingaminum; синоним: делагил, резохин, хлорохин и др.) назначают внутрь взрослым по 0,25 г 3 раза в день в течение 10 дней. Курсовая доза 7—8 г. Одновременно применяют сульфален в первый день в дозе 1 г, затем по 0,2 г ежедневно в течение 10—12 дней. Формы выпуска и условия хранения — см. Противомалярийные средства.
Библиогр.: Камалов Н.М. Висцеральный лейшманиоз, с. 94, Ташкент, 1987; Родякин Н.Ф. Кожный лейшманиоз, с 138, Ашхабад, 1982.
источник
21. Противопротозойные средства, классификация. Фармакологическая характеристика противомалярийных средств. Средства для лечения амебиаза (классификация, механизм действия, применение, побочные эффекты). Средства, применяемые при других протозойных инфекциях.
Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими, предложено значительное число противопротозойных препаратов.
1. Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии
Сульфаниламиды и сульфоны Мефлохин
2 . Средства, применяемые при лечении амебиаза
Эметина гидрохлорид Тетрациклины Хиниофон
3. Средства, применяемые при лечении лямблиоза
Метронидазол Фуразолидон Акрихин
4. Средства, применяемые при лечении трихомоноза
Метронидазол Тинидазол Трихомонацид Фуразолидон
5. Средства, применяемые при лечении токсоплазмоза
6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза
Тетрациклины Мономицин Хиниофон
7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов
Солюсурьмин Натрия стибоглюконат Метронидазол
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ
Возбудителями малярии являются плазмодии. Наиболее частыми возбудителями малярии являются P . vivax и P . falciparum . Малярийный плазмодий имеет два цикла развития. Бесполый цикл (шизогония) проходит в организме человека, половой (спорогония) — в теле комара.
По химическому строению противомалярийные средства подразделяют на следующие группы.
А. Производные хинолина 4-замещенные хинолины
Хингамин (хлорохин) Хинин Мефлохин 8-аминохинолины
Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отношении определенных форм развития плазмодия в организме человека . В связи с этим различают:
1) гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты);
2) гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты);
а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы;
б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы;
3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы).
Особенно широко применяется хингамин (хлорохин, делагил, резохин). Он является производным 4-аминохинолина. Главное в его противомалярийном эффекте — гематошизотропное действие, направленное на эритроцитарные формы плазмодиев. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные препараты. В небольшой степени влияет на половые клетки P . vivax . Устойчивость плазмодиев к хингамину развивается сравнительно медленно 1 .
Хингамин оказывает также амебицидное действие. Кроме того, у него имеются иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.
Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и почти полностью. При этом пути введения препарат накапливается в плазме крови в максимальных концентрациях через 1 —2 ч. Около половины вещества вступает в связь с белками плазмы. В больших концентрациях хингамин обнаруживается и в тканях. Выделяется из организма медленно. Для снижения его концентрации в плазме на 50% требуется около 3 дней. Основной путь выведения хингамина и его метаболитов — через почки. Около 70% препарата выделяется в неизмененном виде. Скорость элиминации возрастает в кислой среде и снижается при щелочной реакции мочи.
Применяют хингамин при всех видах малярии, а также при внекишечном аме-биазе. Кроме того, он эффективен (очевидно, вследствие иммунодепрессивных свойств) при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма сердца и при ами-лоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда — парентерально.
При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Побочные эффекты возникают главным образом при длительном его применении в больших дозах (при лечении коллагенозов). Они проявляются в виде дерматита, диспепсических явлений, головокружений. Тяжелым осложнением являются нарушения зрения (включая ретинопатию). Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции печени. При длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения, функцией печени и кроветворением.
К гематошизотропным средствам принадлежит также хлоридин (пиримет-амин). Он, являясь ингибитором дигидрофолатредуктазы, относится к веществам, нарушающим обмен дигидрофолиевой кислоты 1 . Характеризуется выраженным депонированием в тканях (но меньшим, чем у хингамина) и продолжительным эффектом. В связи с медленно развивающимся действием хлоридин применяют в основном с целью личной профилактики малярии. Устойчивость малярийных плазмодиев к данному препарату развивается довольно быстро. При тропической малярии, устойчивой к хингамину, комбинируют хлоридин с сульфаниламидами. Применяют хлоридин в сочетании с сульфаниламидами не только при малярии, но и при лечении токсоплазмоза.
Губительное действие на эритроцитарные шизонты оказывает алкалоид коры хинного дерева хинин. Он обладает сравнительно низкой противомалярийной активностью. Большим преимуществом хинина является быстрое развитие эффекта. Хинин характеризуется значительной токсичностью. При его применении часто наблюдаются разнообразные побочные эффекты (головокружение, нарушение слуха и зрения, угнетение функции почек, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции).
Наибольший интерес хинин представляет для купирования и лечения тропической малярии, устойчивой к хингамину, а также при множественной устойчивости 2 .
В качестве лекарственных препаратов используют хинина сульфат, гидрохлорид и дигидрохлорид.
К препаратам, подавляющим преэритроцитарные формы плазмодиев, относится хлоридин.
На параэритроцитарные формы плазмодиев оказывает губительное влияние производное 8-аминохинолина при махин. Он действует также на половые формы плазмодиев (гамонтоцидное действие). Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. В организме препарат быстро подвергается химическим превращениям. Выделяется почками, преимущественно в виде метаболитов (в течение 1-х суток).
Основным показанием к применению являются предупреждение отдаленных рецидивов трехдневной малярии, а также распространения малярии через переносчика (вследствие гамонтотропного действия).
Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, метгемоглобин-урия, лейкопения, иногда агранулоцитоз. У лиц с определенным видом генетической энзимопатии (с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов) наступают острый гемолиз и гемоглобинурия.
Примахин можно сочетать с другими препаратами (одновременно и последовательно).
Препараты, влияющие на половые клетки, могут оказывать как гамонтоцидное (примахин), так и гамонтостатическое (хлоридин) действие. При воздействии гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут в организме человека. Гамонтостатические средства лишь повреждают половые клетки, в результате чего нарушается процесс спорогонии (на разных стадиях).
Возбудителем амебиаза, имеющего очень широкое распространение в странах с жарким климатом, является Entamoeba histolytica . Амебиаз чаще всего поражает толстую кишку (амебная дизентерия). При этом амебы находятся как в просвете кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с внекишечными очагами поражения. Распространяясь из кишечника по системе воротной вены, амебы могут вызывать гепатит и абсцессы печени. Иногда отмечаются абсцессы легких и других органов.
В зависимости от локализации возбудителя амебиаза требуются те или иные противоамебные средства. Они могут быть представлены следующими основными группами 1 .
Амебициды, эффективные при любой локализации патологического процесса Метронидазол
Амебициды прямого действия, эффективные преимущественно при локализации амеб в просвете кишечника Хиниофон
Амебициды непрямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете и в стенке кишечника Тетрациклины
Тканевые амебициды, действующие на амеб в стенке кишечника и в печени Эметина гидрохлорид
Тканевые амебициды, эффективные преимущественно при локализации амеб в печени
Универсальным средством, эффективным при кишечном и внекишечном амебиазе, является метронидазол. Наименее эффективен он в отношении амеб, находящихся в просвете кишечника. Поэтому при амебной дизентерии его обычно сочетают с хиниофоном или йодохинолом. На цисты метронидазол не действует.
Хиниофон (ятрен)действует на амеб в просвете кишечника, всасывается из желудочно-кишечного тракта лишь на 10— 15%, поэтому в кишечнике создаются высокие концентрации вещества, необходимые для амебицидного действия.
Препарат малотоксичен. Из побочных эффектов типична диарея. Возможен неврит зрительного нерва.
Аналогичным хиниофону по структуре и направленности действия препаратом является йодохинол.
Довольно широкое распространение при лечении амебиаза получил алкалоид корня ипекакуаны ( Cephaelis ipecacuanha ) эметин . В качестве лекарственного препарата используют эметина гидрохлорид. Вводят его внутримышечно, так как при приеме внутрь он вызывает сильное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (при этом нередко возникает рвота рефлекторного происхождения).
Действует эметин на амеб, локализованных как внекишечно (например, в печени, где вещество накапливается в высоких концентрациях), так и в стенке кишечника. На амеб, находящихся в просвете кишечника, препарат не влияет.
Выделяется эметин почками в течение длительного времени (более 1 мес). В связи с этим он кумулирует, что является основной причиной передозировки и развития токсических эффектов.
Побочные эффекты касаются сердечно-сосудистой системы (тахикардия, сердечные аритмии, боли в области сердца, гипотония), желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, рвота), нервно-мышечной системы (мышечная слабость, тремор, невралгия). Возможны нарушения со стороны почек и печени, поэтому во время лечения эметином обязателен периодический контроль функций сердца, почек и печени. При органических заболеваниях сердца и почек препарат противопоказан.
С целью воздействия на амебы, локализованные в печени, с успехом используют хингамин , который накапливается в ткани печени в высоких концентрациях.
Непрямое действие оказывают тетрациклины (подавляя нормальную микрофлору кишечника, тетрациклины нарушают условия существования дизентерийных амеб).
Возбудителем лямблиоза является Giardia ( lamblia ) intestinalis . При наличии лямблий в кишечнике наблюдается его дисфункция (дуоденит, энтерит). Для лечения лямблиоза применяют метронидазол, аминохинол и фуразолидон
Аминохинол является производным хинолина. Он эффективен при лямблиозе, токсоплазмозе, кожном лейшманиозе, а также при некоторых колла-генозах. В большинстве случаев препарат переносится хорошо. Может вызывать диспепсические нарушения, головную боль, шум в ушах, аллергические реакции.
При трихомонозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин), препаратом выбора является метронидазол.
Метронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) — производное нитроимидазола . Он оказывает губительное влияние не только на трихомонад, но также на амеб и лямблий. Кроме того, метронидазол эффективен в отношении неспорообразующих анаэробов 1 .
Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В организме в значительной степени подвергается химическим превращениям. Выводятся метронидазол, его метаболиты и конъюгаты в основном почками. Небольшие количества препарата выделяются слюнными железами, кишечником, а в период лактации -молочными железами.
Назначают метронидазол внутрь, местно (интравагинально) 2 и внутривенно 3 . Переносится препарат обычно хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, диарея). Описаны нарушения со стороны ЦНС (тремор, нарушение координации), при появлении которых препарат отменяют. Возможны поражения кожи, слизистых оболочек.
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТОКСОПЛАЗМОЗА
Возбудителем токсоплазмоза является Toxoplasma gondii . Имеются разные формы заболевания, которые сопровождаются поражением лимфатических узлов, кишечника, легких и других внутренних органов, глаз, ЦНС. Заражение токсоплаз.мами может быть причиной преждевременных родов, самопроизвольных абортов, уродств. Основными препаратами, которые применяют при этом заболевании, являются хлоридин и сульфаниламиды Фталазол из кишечника всасывается плохо и создает высокие концентрации.
Следует учитывать, что хлоридин, угнетающий переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, не следует назначать в первой половине беременности (оказывает отрицательное влияние на плод). В этой ситуации с целью предупреждения инфицирования плода используют сульфаниламиды.
При токсоплазмозе применяют также пентамидин.
Возбудителем балантидиаза является инфузория Balantidium coli , поражающая толстую кишку.
Лечение балантидиаза осуществляется в основном с помощью мономицина , тетрациклинов, хиниофона
Различают висцеральный лейшманиоз (вызывается Leishmania donovani ) и кожный лейшманиоз (вызывается L . tropica ). При обеих формах лейшманиоза применяют препараты сурьмы — натрия стибоглюконат (солюсурьмин; вводят внутривенно), меглумин и пен-тамидин (вводят внутримышечно).
Побочные эффекты препаратов сурьмы: тошнота, рвота, боли в животе, нарушения функций печени, почек, миалгии, кашель, боли за грудиной.
При кожном лейшманиозе местно применяют мепакрин (акрихин), внутримышечно и местно — мономицин.
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИПАНОСОМОЗА
Возбудителями трипаносомоза являются Tripanosoma gambiense и Tripanosoma rhodesiense , вызывающие сонную болезнь, а также Tripanosoma cruzi , с которой связана болезнь Чагаса.
Из органических препаратов мышьяка при сонной болезни (распространена в Южной Африке) применяют меларсопрол, который хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и является препаратом выбора при лечении этого заболевания. Кроме того, используют ароматический диамидин пентамидин и полианионное соединение сурам ин. Однако последние два препарата не проникают в мозг, и поэтому их применяют на ранних стадиях болезни, когда в процесс еще не вовлечена ЦНС. Препараты довольно токсичны и вызывают мною побочных эффектов.
При болезни Чагаса (Южная Америка) применяют примахин, антибиотик пуромицин и ряд других препаратов.
источник