Меню Рубрики

Поражение спинного мозга при бешенстве

Кафедра патологической анатомии ДВГМУ.

МУЗ Городская клиническая больница №10 г. Хабаровска

Особенности морфологических изменений в головном мозге при бешенстве / Евсеев А.Н., Сухомлинов С.В., Томилка Г.С., Сувырин А.Г., Мартыненко А.Ю., Цекатунов Д.А. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2009. — №10. — С. 106-109.

библиографическое описание:
Особенности морфологических изменений в головном мозге при бешенстве / Евсеев А.Н., Сухомлинов С.В., Томилка Г.С., Сувырин А.Г., Мартыненко А.Ю., Цекатунов Д.А. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2009. — №10. — С. 106-109.

Кафедра патологической анатомии ДВГМУ.

МУЗ Городская клиническая больница №10 г. Хабаровска

Бешенство (Rabies, Lyssa, Hydrophobia) — вирусное заболевание, протекаю­щее с тяжелым поражением нервной системы и заканчивающееся, как правило, смертельным исходом. Возбудителем заболевания является вирус бешенства, который относится к группе миксовирусов семейства Rhabdoviridae.

В мире ежегодно от данного заболевания погибают около 50 тысяч человек [2]. Клинические и патоморфологические изменения при классическом варианте течения бешенства хорошо известны, и не представляют особой трудности при постановке окончательного посмертного диагноза [1,3]. Тем не менее, при атипичных и стертых клинических формах на ранних стадиях болезни в практической деятельности врача- патологоанатома и судебно-медицинского эксперта, во время производства вскрытий, в случае нехватки клинических данных, плохо собранного эпиданамнеза, могут возникнуть определенные трудности при проведении дифференциальной диагностики с другими инфекционными заболеваниями. Известно, что для диагностики данной болезни применяются различные способы обнаружения антигена вируса в мазках-отпечатках, на срезах, а также более чувствительные методы, такие как МФА (метод флюоресцирующих антител), иммуногистохимическое исследование (ИГХ) [4]. Характерных макроскопических изменений в тканях погибшего от бешенства практически не выявляется, поэтому патоморфологическая диагностика данного заболевания чаще подтверждается только микроскопическим исследованием мозга и нахождением в цитоплазме ганглиозных клеток (преимущественно в аммоновом роге и мозжечке) специфических вирусных включений телец Бабеша-Негри (внутрицитоплазматические включения и базофильной периферией). Для обнаружения и дифференцировки специфических телец в цитоплазме поврежденных нейронов мы применили различные способы окраски тканей мозга с целью получения более детальной характеристики и четкого выявления этих структур. В связи с этим мы использовали комплекс окрасок, таких как альциановый синий, азур-эозин, гематоксилин и эозин.

Приводим пример из практической деятельности.

Больная К., 54 лет, поступила в приемное отделение 03.09.08 после повторного обращения, с направительным диагнозом: серозно-вирусный менингит. При первичном обращении 01.09.08, предъявляла жалобы на: повышение температуры тела до 39ºС, тошноту, рвоту, онемение в правой руке. 03.09.08 в 14:20 осмотрена инфекционистом, который выявил слабость, головную боль, чувство онемения в правой руке, двоение и туман в глазах, нарушение глотания. Заражение больной произошло через укус собаки в правое предплечье летом.

Эпидемиологический анамнез показал, что больная проживала в своем доме в поселке, 29.07.08 ее покусала соседская собака (в анамнезе укушенная лисенком), собаку уничтожили. За несколько дней до начала заболевания отмечала периодическое покраснение шрама от укушенной раны предплечья. Больная была привита от клещевого энцефалита, клещей с себя не снимала. Контакт с грызунами отрицала.

При осмотре: состояние ее оценивалось как средней тяжести, температура тела до 36,4ºС, сознание ясное, кожные покровы обычной окраски, сыпи нет, зев спокоен, зрачки узкие D=S, голова незначительно наклонена влево. На правой верхней конечности шрам без признаков воспаления. Дыхание везикулярное, ослаблено слева. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, АД=145/100мм.рт.ст., пульс=96 уд. в мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Размеры печени и селезенки не увеличены. Менингиальные симптомы отрицательные. Рентгенография ОГК (от 03.09.08): патологии не найдено. По ЭКГ (от 03.09.08): синусовый ритм с чсс=75 уд. в мин., нагрузка на левое предсердие, умеренные изменения в миокарде. В общем анализе мочи (от 03.09.08): белок микропротеинурия до 0,035г/л. Анализ крови (от 03.09.08): гемоглобин — 128г/л, лейкоциты -14,6×109, сахар — 6,3ммоль/л, СОЭ -45 мм/час.

04.09.08 в 6:00 – внезапная остановка сердца и дыхательной деятельности, реанимационные мероприятия без эффекта.

При патологанатомическом исследовании: женщина средних лет, правильного пропорционального телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы чистые, обычной окраски. В средней трети правого предплечья имеется рубец неправильной формы, белесоватого цвета 0,5×1,2 см, плотный, легко смещаемый.

При исследовании головного мозга отмечено полнокровие вен твердой мозговой и мягкой мозговой оболочек. Мягкая мозговая оболочка полнокровная, отечная. Головной мозг массой 1280г, размерами – 22×11×10,5 см, отечен. На разрезе белое вещество мозга с мелкими множественными рассеянными петехиями, неравномерно расположенными в различных отделах мозга. Более выраженная группировка петехий в области аммонова рога, мозжечка, здесь же выявлялись мелкие очажки некрозов. В области варолиева моста, ствола мозга, дна четвертого желудочка, подкорковых ядер обнаруживалась умеренная активная гиперемия. Сосудистые сплетения желудочков мозга полнокровны, отечны. Ствола мозга — стертый рисунок строения.

В легких выявлены полнокровие, признаки отека. Аорты с наличием единичных атеросклеротических бляшек, преимущественно в брюшном отделе. Сердце гипертрофированно до 400г, дряблое, на разрезе толщина стенки ЛЖ=1,7см, ПЖ=0,3см, миокард полнокровный волокнистый, коричневого цвета. Отмечались немногочисленные эрозии в области антрального отдела слизистой оболочки желудка, в остальных отделах пищеварительной системы без особенностей. Выявлялась гепатомегалия до 2100 г, дряблость органа и признаки острого венозного застоя. Поджелудочная железа без особенностей. Почки неравномерно бугристы с признаками нефроангиосклероза. Селезенка увеличена до 150 грамм, на разрезе темно-красного цвета, соскоб умеренный. Лимфатические узлы без особенностей. В надпочечниках признаки полнокровия, щитовидная железа без особенностей.

При микроскопическом исследовании: в коре головного мозга – отмечаются набухание, хроматолиз, цитокариолизис нейронов с формированием клеток теней, нейронофагия.

Наиболее выраженные изменения отмечались в стволе, области подкорковых ядер. В цитоплазме уцелевших нейронов (область аммонова рога и мозжечка) выявлялись признаки тигролиза, эозинофильные включения – тельца Бабеша-Негри. Вокруг гибнущих нейронов очаги из глиальных элементов — узелки Бабеша. Кроме того, найдены воспалительные клеточные инфильтраты вокруг различных сосудов (артериальных и венозных) признаки деструктивного васкулита, фибриноидные некрозы стенок сосудов, стазы, тромбы, перинейрональный и периваскулярный отек, очаги глиоза. Мягкие мозговые оболочки – отек, полнокровие сосудов, клеточные воспалительные инфильтраты, отек.

Кожа в области укуса – эпидермис – очаговый акантоз, спонгиоз, дискератоз, глубокие отделы дермы — отек стромы, с очаговыми кровоизлияниями и скудными лейкоцитарными инфильтратами.

Легкое – в просвете альвеол отек, немногочисленные скопления ПМЯЛ, альвеолярных макрофагов и слущенные альвеолоциты, полнокровие миркососудов, дистелектазы. Сердце – зернистая дистрофия кардиомиоцитов, гомогенизация волокон,контрактурные изменения 2 степени, отек стромы, полнокровие сосудов. Почки очаговые некрозы отдельных петель капилляров клубочков клубочки, в них отмечается пролиферация мезангиальных клеток с расширением мезангиума и незначительной инфильтрацией лейкоцитами петель капилляров. Полнокровие сосудов мозгового слоя, множественные диффузные диапедезные кровоизлияния, стазы, неравномерность кровенаполнения капилляров, отек межклеточного вещества. Некрозы и вакуольная дистрофия эпителия проксимальных и дистальных канальцев почек, единичные мелкоклеточные инфильтраты. Печень: полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, отечность межклеточного вещества, пространств Диссе; портальные тракты расширены за счет отека, очагового склероза мелких лимфоидно-макрофагальных инфильтратов. Часть гепатоцитов находится в состоянии дистрофических и некротических изменений.

На основании данных анамнеза: указание на укус собаки, появление расстройств сна, нарушение глотания, а также обнаружение милиарных глиозных «узелков бешенства» и оксифильных включений в цитоплазме нервных клеток (тельца Бабеша — Негри), выставлен патологоанатомический диагноз: бешенство: первично-паралитическая форма некротически-продуктивный панэнцефаломиелит, с преимущественным поражением аммонова рога, подкорковых ядер, мозжечка, ствола головного мозга. Смерть больной наступила от смешанного типа терминального состояния. Особенность данного случая заключается в отсутствии в клинике стадии возбуждения, по-видимому, это связано с прививкой от энцефалита (наличие титра антител) и особой неспецифической реакций организма.

    Патология: Руководство/под редак.М.А. Пальцева, В.С. Паукова, Э.Г. Улумбекова. –М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002.-960.

Постовит В.А. Руководство по инфекционным болезням.- Сотис. Санкт-Петербург. 1997.

Чалисов И.А., Хазанов А.Т. Руководство по патолого-анатомической диагностике важнейших инфекционных заболеваний человека. – Л., 1980.

источник

Бешенство – это вирусная инфекция, передающаяся через укусы и слюну плотоядных животных и характеризующаяся дегенеративными изменениями нейронов спинного и головного мозга.

Возбудителем бешенства является РНК-содержащий вирус семейства Rhabdoviridae. Вирус относительно устойчив во внешней среде, хорошо переносит низкие температура, но при этом быстро погибает под действием ультрафиолетовых лучей, не устойчив при воздействии высоких температур и высыхании. Источником инфекции являются инфицированные животные, которыми могут быть лисы, волки, собаки, кошки, летучие мыши и так далее. Вирус выделяется во внешнюю среду со слюной больного животного. Человек заражается при укусах или попадании слюны животного на поврежденную кожу или слизистую оболочку. Также риск инфицирования вирусом бешенства крайне высок в следующих ситуациях:

  • при обработке туш животных, павших от вируса бешенства;
  • при вскрытии трупов людей, умерших от бешенства;
  • при работе в лаборатории с биологическими материалами, взятые для исследования у людей или животных, инфицированных вирусом бешенства;
  • при контакте с домашними животными, пострадавшими от нападения диких животных.

Вирус бешенства проникает в организм человека через поврежденные кожные покровы или слизистые оболочки, после чего по периневральным пространствам и нервным волокнам попадает в ЦНС. Как следствие, в головном мозге формируются кровоизлияния, отек, дегенеративные и даже некротические изменения В клетках головного мозга можно обнаружить эозинофильные включения – тельца Бабеша-Негри, которые являются специфическими для вируса бешенства.

Прогноз заболевания неблагоприятный, так как в настоящее время еще не разработано лечение, способное справиться с вирусом бешенства. Поэтому заболевание является неизлечимым и смертельно опасным. В связи с этим следует подчеркнуть, насколько необходимы профилактические меры, созданные для предотвращения заражения вирусом бешенства.

Длительность инкубационного периода заболевания, который начинается от момента внедрения в организм человека вируса бешенства и продолжается до появления первых симптом заболевания, зависит от места укуса или попадания на поврежденные кожные покровы или слизистые оболочки слюны животного, имеющего бешенство. Так, например, наиболее длительный инкубационный период наблюдается при поражении нижних конечностей и составляет от 1 – 3 месяцев до 1 года. Инкубационный период значительно укорачивается (2 недели – 1 месяц) в тех случаях, когда входными воротами инфекции являются голова, лицо, шея.

В клинической картине заболевания выделяют 3 периода:

  1. Начальный период. Данный период в большинстве случаев характеризуется стертой клинической картиной, что существенно затрудняет диагностику. В основном наблюдаются изменения со стороны психики человека. Он становится замкнутым, реже раздражительным. Человек жалуется на нарушение сна (часто возникают сны устрашающего характера), появление тревоги и страха, головную боль, общую слабость, снижение аппетита. Появление таких неспецифических симптомов не дает возможность правильно выставить диагноз на данном этапе, тем более человек забывает о предшествующем укусе животного из-за длительного инкубационного периода. Значительно реже возникают предвестники заболевания в виде тянущей боли, зуда и жжения в области уже давно зажившей раны. Крайне редко можно наблюдать гиперемию (покраснение) и отечность на месте укуса. Температура тела на начальном периоде заболевания нормальная или субфебрильная. Начальный период заболевания длится 2 – 3 дня;
  2. Период возбуждения (стадия разгара заболевания). Характеризуется незначительным повышением температуры тела, общим возбуждением, повышенной раздражительностью, а также гидрофобией, аэрофобией, акустофобией и фотофобией. Гидрофобия вызвана появлением болезненных спазмов мышц глотки и гортани при попытке человека выпить воды. По мере прогрессирования процесса приступ гидрофобии возникает не только при виде стакана воды, но даже при шуме текущей воды или услышанном слове «вода». Однако стоит отметить, что не у всех пациентов выявляется гидрофобия, что может сбить врача с толку. Затем возникают так называемые пароксизмы, которые сопровождаются мучительными судорогами лицевых мышц. В это время человек с криком откидывает голову назад, дыхание учащается, становится прерывистым, с глубоким шумным выдохом. Человек становится агрессивным, может во время возбуждения укусить или даже ударить, он кричит, мечется в отчаянии. Не редкостью является появление зрительных и обонятельных галлюцинаций. Период возбуждения длится от 2 до 4 дней, реже вторая стадия заболевания продолжается до 6 дней;

Паралитический период. Предыдущее возбуждение сменяется апатией, что может восприняться как положительный прогноз, однако это далеко не так. На самом деле данный период очень опасен, так как возникают параличи конечностей и черепных нервов. Кроме того, температура тела повышается до высоких значений, снижается уровень артериального давления, наблюдается учащение сердцебиения. Смерть наступает вследствие паралича дыхательного и сердечно-сосудистого центов. Длительность паралитического периода варьирует от 1 до 3 дней.

На начальном этапе заболевания диагностика бешенства вызывает некоторые трудности. Пациент может предъявлять жалобы на головную боль, снижение аппетита, общую слабость, снижение концентрации внимания, раздражительность, также появляется ощущение тревоги и страха, нарушается сон. Данные симптомы не являются специфическими, тем более зачастую пациент забывает о раннем укусе животного или ослюнении. В редких случаях, когда возникают ощущения зуда и жжения на месте давно зажившей раны, а также ее гиперемия (покраснение) и отечность, пациент вспоминает о предшествующем укусе, что вызывает у врача подозрения о возможности наличия у человека бешенства. При прогрессировании процесса, когда появляются характерные для бешенства симптомы, постановка диагноза значительно облегчается. Поэтому выставление рассматриваемого диагноза производится на основе имеющейся клинической картины.

Также возможно выделение вируса из слюны или спинномозговой жидкости зараженного человека, однако выполнение данного метода исследования имеет определенные трудности, поэтому в настоящее время не используется. Методом ретроспективной диагностики является гистологическое исследование срезов головного мозга умершего человека. В ходе исследования обнаруживаются включения (тельца Бабеша-Негри), расположенные в цитоплазме нервных клеток. Тельца Бабеша-Негри являются высоко специфическими для рабической инфекции, поэтому их обнаружение без сомнений указывает на вирус бешенства.

При появлении первых симптомов, указывающих на бешенство, следует незамедлительно госпитализировать человека в инфекционную больницу. Пациента изолируют в отдельную палату для исключения распространения инфекции. Кроме того, медицинский персонал должен работать в специальной защитной одежде, чтобы избежать попадание слюны пациента на кожу и слизистые оболочки.

К сожалению, на данный момент не разработана терапия, способная вылечить человека от вируса бешенства, поэтому осуществляется симптоматическое лечение, цель которого заключается в облегчение общего состояния человека.

Симптоматическое лечение состоит из назначения следующих групп лекарственных средств:

  • обезболивающие препараты;
  • противосудорожные средства;
  • успокоительные средства;
  • снотворные препараты.

При укусах, царапинах или попадании слюны животного на поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки следует промыть рану водой с мылом, затем обработать края раны 40 или 70 процентным спиртовым раствором и наложить стерильную повязку. После перечисленных действий необходимо незамедлительно обратиться в травматологический или хирургический кабинет для назначения и проведения антирабической вакцинации. Важно отметить, что вакцинация против бешенства имеет эффект лишь при начале курса не позднее двух недель от момента укуса или ослюнения. Не возникает никаких сомнений в необходимости проведения антирабической вакцинации в следующих ситуациях:

  • при укусах животных, у которых имеются явные признаки бешенства;
  • при отсутствии сведений об укусившем животном.

По условным показаниям вакцинация производится при укусе животных, не имеющих признаков бешенства, а также при возможности наблюдения за укусившим животным в течение 10 – 14 дней.

Необходимый уровень антител формируется спустя 12 – 14 дней после проведения вакцинации. Как известно, при локализации поврежденного места на шее, лице, голове, а также при большой поверхности поражения, длительность инкубационного периода сокращается. Это означает, что антитела могут не успеть сформироваться. В таких ситуациях вводят не только антирабическую вакцину, но также и антирабический иммуноглобулин.

Для купирования боли применяются обезболивающие препараты. Из группы нестероидных противовоспалительных средств наибольшим обезболивающим эффектом обладает кеторолак. Выраженное анальгезирующее действие препарата достигается за счет неселективного угнетения активности циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2, которые участвуют в образовании простагландинов из арахидоновой кислоты, которые, в свою очередь, играют важную роль в механизме образования боли. Анальгезирующее действие препарата начинается спустя 30 минут после внутримышечного введения, максимальный эффект достигается через 1 – 2 часа.

Если использование кеторолока не приводит к устранению болевых ощущений, на помощь прибегают к назначению наркотических анальгетиков (морфин, промедол). Морфин угнетает передачу болевых импульсов в ЦНС, снижает эмоциональную оценку боли, вызывает ощущение спокойствия, в высоких дозах препарат способен оказывать снотворное действие. При внутримышечном введении препарата анальгезирующее действие развивается спустя 10 – 30 минут и продолжается в течение последующих 4 – 5 часов. Промедол также относится к группе наркотических анальгетиков, однако его обезболивающий эффект несколько слабее и короче по своей продолжительности, чем у морфина. Анальгезирующий эффект развивается спустя 10 – 20 минут от введения препарата, достигает максимума через 40 минут и продолжается 2 – 4 часа.

Противосудорожной активностью обладает диазепам (реланиум, седуксен). Помимо противосудорожного действия, данный препарат обладает седативным, снотворным, миорелаксирующим эффектами. На фоне приема препарата может наблюдаться снижение артериального давления за счет расширения сосудов, поэтому с осторожностью применяется у гипотоников.

Даже на начальном этапе заболевания имеется расстройство сна, которое выражается в навязчивых устрашающих сновидениях, вследствие чего человек боится засыпать. Поэтому назначаются снотворные препараты, например, зопиклон. Данный препарат вызывает быстрое наступление сна, а также избавляет человека от сонливости и чувства разбитости по утрам. Кроме того, было обнаружено, что зопиклон улучшает качество сна, а также уменьшает частоту ночных пробуждений. Помимо снотворного эффекта, данный препарат обладает седативным, миорелаксирующим, противосудорожным эффектами. Принимается препарат за 1 час до предполагаемого наступления сна.

Не существует народных средств, способных вылечить от бешенства, но каждому человеку под силу соблюдать некоторые меры предосторожности. В первую очередь людям, имеющих домашних животных, следует тщательно следить за поведением своего любимца. При резком изменении повадок животного, в том числе появлении необоснованной агрессии, необходимо незамедлительно обратиться к ветеринару. Кроме того, не стоит забывать о регулярных посещениях ветеринарной клиники и своевременной вакцинации своего домашнего животного.

Если Вас укусило животное, про которое Вы ничего не знаете, следует незамедлительно обратиться за помощью в травматологический или хирургический кабинет. Важно понимать, что нельзя затягивать с походом к врачу, так как это может привести к необратимым последствиям. Другое дело, если вас укусило домашнее животное или его слюна попала на поврежденную кожу или слизистую оболочку. В таком случае необходимо потребовать у хозяина животного справку о вакцинации. Если данная справка отсутствует, следует не пренебрегать ситуацией и не надеяться на честное слово хозяина о здоровье его домашнего любимца, а обратиться за помощью к специалисту. В это время животное помещается в карантин при ветеринарной клинике на 10 – 14 дней. Если в течение данного времени у животного не появляются симптомы, указывающие на наличие бешенства, оно считается здоровым.

источник

Определение

Бешенство (Rabies, hydrophobia Lyssa, гидрофобия, водобоязнь) – острая вирусная инфекционная болезнь животных и человека с контактным механизмом передачи, характеризующаяся прогрессирующим поражением центральной нервной системы (энцефалитом), смертельным для человека.

Исторические сведения

Бешенство известно людям с незапамятных времен. Бешенство животных описали Гиппократ (V в. до н. э.) и Аристотель (IV в. до н. э.), бешенство человека – Цельс (I в. н. э.), который дал ему название гидрофобии (водобоязни). До XVII в. эпизоотии бешенства имели ограниченное распространение. Наиболее крупные эпизоотии этой инфекции, охватившие многие страны мира, были зарегистрированы в середине XIX и в первой четверти XX в. Заразность слюны больного животного известна с начала XIX в. В 1885 г. Л. Пастер добился выдающихся результатов в многолетних исследованиях бешенства: пассируя уличный вирус бешенства через мозг кроликов, он получил лабораторный вирус (virus fixe) и разработал антирабическую вакцину. Уже в 1886 г. благодаря антирабическим прививкам была спасена жизнь 2500 человек. С этого времени в различных странах, в том числе в России (в Одессе по инициативе И. И. Мечникова и Н. Ф. Гамалеи), были организованы пастеровские станции, где проводились прививки против бешенства. В 1892 г. В. Бабеш и в 1903 г. А. Негри описали специфические внутриклеточные включения в нейронах погибших от бешенства животных (тельца Бабеша-Негри). Вирусная природа болезни была доказана в 1903 г. П. Ремленже.

Возбудитель – нейротропный вирус семейства Rabdoviridae рода Lyssavirus. Он имеет пулевидную форму и достигает размера 80-180 нм. Нуклеокапсид (оболочка) вируса представлен однонитчатой РНК. Известны два варианта вируса: уличный (или «дикий»), циркулирующий в естественных условиях среди животных, и фиксированный, применяемый для получения антирабических вакцин, а также естественные биовары вируса («вирус дикования» и вирус «безумной собаки»). Вакцинные штаммы фиксированного вируса создают полноценный иммунитет к уличному вирусу, что свидетельствует об их антигенном единстве.

Репликация вируса бешенства в нейронах сопровождается формированием специфических включений – телец Бабеша-Негри, окрашивающихся кислыми красками в рубиновый цвет, размером 0,5–2,5 нм. На искусственных питательных средах он быстро погибает, ограниченно выращивается в культуре ткани и на куриных эмбрионах, но тельца Бабеша-Негри при этом не образуются.

Вирус бешенства нестоек во внешней среде. Кипячение убивает его в течение 2 мин, он быстро погибает в 2–3%-ном растворе лизола и хлорамина, в 0,1%-ном растворе сулемы. Длительно сохраняется в тканевых субстратах – до 28–55 дней при 23 оС. Вирус устойчив к низким температурам.

Эпидемиология

Бешенство – типичная зоонозная инфекция, возбудитель которой передается прямым контактным путем в результате укуса или ослюнения поврежденных наружных слизистых оболочек или кожного покрова. Поэтому бешенство можно с полным основанием отнести к так называемым раневым инфекциям. Описано несколько случаев заражения в результате операции пересадки роговицы от умерших больных бешенством людей.

К бешенству восприимчивы все теплокровные животные и птицы. Только холоднокровные животные обладают врожденной видовой невосприимчивостью. Основным источником и резервуаром вируса бешенства в природных очагах являются дикие плотоядные животные (лисица, песец, волк, шакал, енотовидная собака, енот, мангуст), а также собаки и кошки, а в странах Америки – некоторые виды летучих мышей, среди которых возможен аспирационный путь передачи (в основном вампиры). В России существуют очаги бешенства трех типов: природные, в которых вирус циркулирует в популяции красных лисиц, передаваясь и другим животным; полярные очаги, связанные с популяцией песцов; антропургические, в которых вирус циркулирует среди бродячих собак. В естественных условиях возбудитель циркулирует между животными-хозяевами и животными-реципиентами, передаваясь при непосредственном контакте или через укус. Механизм передачи вируса от животного к человеку тот же, что и от больного животного к здоровому. От человека в естественных условиях вирус, как правило, не передается.

Болезнь встречается во все времена года и на всех континентах, за исключением некоторых островных территорий, таких как Япония, Австралия, Новая Зеландия, Исландия, о-ва Калимантан, Мартиника, Кипр, Мальта и др. Бешенство не регистрируется в Скандинавских странах, а также в Испании и Португалии. Но все-таки наибольшая заболеваемость бешенством встречается в летне-осенние месяцы, что обусловлено более тесными контактами людей с дикими животными и бродячими собаками. Заболевание регистрируется преимущественно среди сельского населения, чаще у детей.

Восприимчивость людей к бешенству, по-видимому, не является всеобщей и, в частности, определяется локализацией укуса. По усредненным данным, при укусах в лицо заведомо больным животным бешенство возникало в 90% случаев, при укусах в кисти рук – в 63%, а при укусах в проксимальные отделы рук и ног – лишь в 23% случаев. В России обращаемость за медицинской помощью по поводу нанесенных животными повреждений достигает сотен тысяч случаев в год. Среди обратившихся от 30 до 40% считаются подозрительными на заражение, и им назначают курсы антирабических прививок. Обращаемость городского населения превышает обращаемость сельского почти в два раза. Приблизительно 60% заболевших после контакта с больными животными вообще не обращаются в медицинские учреждения. В Российской Федерации ежегодно регистрируется около 50 заболеваний людей бешенством.

Читайте также:  Когда нужно вводить вакцину от бешенства

Патогенез и патологическая анатомия

Входными воротами инфекции являются поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки. Некоторое время вирус находится в месте внедрения (от нескольких часов до 6 дней). Затем он центростремительно распространяется по периневральным пространствам и нервным волокнам и достигает центральной нервной системы, где фиксируется в нейронах продолговатого мозга, гиппокампа, в узлах основания мозга и в поясничной части спинного мозга. Репликация вируса в клетках центральной нервной системы приводит к повышению рефлекторной возбудимости с последующим развитием параличей. Некоторые авторы не исключают лимфогематогенного пути распространения инфекции, однако из крови вирус не выделяется.

Поражение высших вегетативных центров в гипоталамусе, подкорковых областях, в продолговатом мозге с повышением их возбудимости обусловливает судорожные сокращения жевательных и глотательных мышц, гиперсаливацию, повышенную потливость, расстройства сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, характерные для данного заболевания. Парезы и параличи, возникающие при бешенстве, объясняются соответствующими поражениями спинного мозга и мозгового ствола.

Но некоторые клинические проявления трудно связать с конкретной локализацией вируса. Так, например, пароксизмы бешенства некоторые авторы объясняют учением Ухтомского о доминанте: повышение возбудимости высших вегетативных центров гипоталамуса, продолговатого мозга и подкорковых образований создает доминанту, поглощающую все другие виды раздражения. Поэтому на любое раздражение следует ответная реакция в виде пароксизма бешенства.

Из центральной нервной системы вирус центробежно распространяется в различные органы: слюнные железы, надпочечники, почки, легкие, печень, скелетные мышцы, кожу, сердце. Выделение вируса со слюной обеспечивает его дальнейшую передачу.

У людей, погибших от бешенства, обнаруживают воспалительные изменения в оболочках и веществе головного мозга, нервных ганглиях. Аналогичные изменения выявляются в надпочечниках и слюнных железах. Отмечаются дистрофические изменения миокарда, кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки, гиперемия легких. Гистологические исследования выявляют картину очагового энцефалита, наиболее резко выраженного в области дна IV желудочка, а также так называемые «узелки бешенства» (пролиферация олигодендроглиальных клеток с образованием гранулем милиарного типа). Решающее диагностическое значение имеет выявление у погибших от бешенства людей и животных в клетках гиппокампа, в секторе Зоммера и клетках Пуркинье мозжечка специфических цитоплазматических включений – телец Бабеша-Негри.

Вирус бешенства содержит два антигенных компонента – S и V. S-антиген является общим для всех представителей рода лиссовирусов и вызывает образование комплементсвязывающих и преципитирующих антител. V-антиген (поверхностный) индуцирует образование нейтрализующих антител и ответствен за формирование иммунитета.

Как уже отмечалось, естественный иммунитет к бешенству существует у холоднокровных животных. Редко наблюдающаяся невосприимчивость человека и других теплокровных свидетельствует о наличии естественного иммунитета, более выраженного у птиц, чем у млекопитающих. Естественный приобретенный иммунитет к бешенству неизвестен, так как случаи выздоровления достоверно не доказаны.

Клинические проявления бешенства у животных

Основные проявления заболевания у животных должны быть хорошо известны медицинскому работнику. Длительность инкубационного периода у собак составляет от 2 недель до нескольких месяцев. Заболевание протекает в буйной или паралитической форме. В буйной форме различают три стадии:

1) продромальную, когда поведение собаки становится необычным: она раздражительна, не идет на зов хозяина, забивается в темные углы или, напротив, беспричинно оживлена, старается лизнуть хозяина в лицо. Часто собака отказывается от любимой еды, но заглатывает несъедобные предметы (дерево, камни и др.), глотание затруднено, усилено слюноотделение;

2) стадию возбуждения, при которой раздражительность животного повышается, возникает агрессивность: больная собака нападает на других животных и людей. Отмечается паралич глотательных мышц и нижней челюсти, лай становится хриплым;

3) паралитическую стадию, с очень характерным видом животного: шерсть взъерошена, нижняя челюсть отвисает, язык выпадает, из пасти вытекает слюна. На 8-10-й день собака погибает от параличей.

При паралитической форме заболевания стадия возбуждения выражена слабо; смерть наступает на 3-й день заболевания. У крупного рогатого скота и лошадей заболевание чаще всего протекает в буйной форме; приступы раздражения перемежаются с периодами спокойствия. Очень агрессивны больные бешенством кошки, которые погибают обычно на 2-4-й день болезни.

Клиническая картина бешенства у людей

Бешенство – прогрессирующая нейровирусная болезнь, в развитии которой выделяют следующие периоды: инкубационный, начальный, или продромальный (депрессии), разгара (возбуждения) и терминальный (паралитический).

Инкубационный период продолжается от 10 до 90 дней, в редких случаях до 1 года и более. Значительная вариабельность инкубационного периода связана с различными факторами: локализацией укуса (наиболее короткий – при укусах в голову, кисти рук; наиболее длинный – при укусах в стопы), возрастом укушенного (у детей короче, чем у взрослых), видом укусившего животного, реактивностью макроорганизма, размером и глубиной раны, дозой возбудителя, попавшего в рану.

В продромальный период (продолжительностью 1–3 дня) первые признаки болезни обнаруживаются в месте укуса: рубец вновь припухает, краснеет, появляются зуд, невралгические боли по ходу нервных путей, ближайших к месту укуса. Возникают общее недомогание, головная боль, могут отмечаться диспептические явления и сухость во рту, снижается аппетит, язык обложен. Появляются повышенная чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, гиперестезия, иногда чувство стеснения в груди и глотке. Температура становится субфебрильной. Больной подавлен, плохо спит, сон у него сопровождается кошмарными сновидениями, затем устанавливается бессонница. Больные испытывают беспричинный страх, тревогу, чувство тоски; появляются мысли о смерти. Продромальные явления усиливаются. Присоединяются тошнота, нередко рвота, потливость, мидриаз, но реакция зрачка на свет при этом сохранена.

Через 2–3 дня наступает период разгара болезни (возбуждения). Апатия и депрессия сменяются беспокойством, сопровождающимся учащением дыхания и пульса. Появляются и прогрессируют расстройства дыхания и глотания – пароксизмы гидрофобии, являющиеся наиболее характерными проявлениями этого периода болезни. При попытке питья, а вскоре и при виде воды, ее журчании, плеске, даже словесном упоминании о ней возникает приступ гидрофобии (чувство ужаса и болезненные спазмы мышц глотки и гортани). Пароксизмы могут быть спровоцированы движением воздуха (аэрофобия), ярким светом (фотофобия), громким звуком (акустофобия). Приступ начинается с беспокойства, страха, затем присоединяется двигательное возбуждение (внезапное вздрагивание тела) с чрезвычайно болезненным спазмом мышц глотки и гортани и расстройством дыхания (резкое затруднение вдоха, в котором участвуют все вспомогательные мышцы). Дыхание становится шумным, прерывистым, возникают чувство стеснения в груди, нехватки воздуха, боль при глотании.

Во время приступа вид больного весьма характерен: он с криком откидывает назад голову и туловище, выбрасывает вперед дрожащие руки, отталкивает сосуд с водой. Мучительные судороги искажают лицо, которое становится цианотичным и выражает ужас, зрачки расширяются, взгляд устремляется в одну точку, шея вытягивается. Развивается инспираторная одышка. Больной со свистом вдыхает воздух, умоляет о помощи, иногда наблюдается рвота. Приступы длятся несколько секунд, после чего спазмы мышц проходят. В этом периоде на высоте развития болезни у больных возникают приступы бурного психомоторного возбуждения: больные становятся агрессивными, царапают и кусают себя и окружающих, плюются, кричат и мечутся в яростном отчаянии, ломают мебель, проявляя нечеловеческую («бешеную») силу. Приступы сопровождаются помрачением сознания с развитием слуховых и зрительных галлюцинаций устрашающего характера.

После окончания приступа больной приходит в состояние относительного покоя, сознание его проясняется, он рассказывает о своих мучениях. Через 1–2 дня появляется обильное мучительное слюнотечение (сиалорея). Больной слюну не глотает, а непрерывно ее сплевывает, или она стекает по подбородку. Кожа покрыта холодным липким потом, конечности холодные. Температура повышена, уровень ее возрастает параллельно ходу болезни. Усиливаются тахикардия, сердечно-сосудистые и дыхательные расстройства. Продолжительность стадии возбуждения составляет 2–3 дня, редко – до 6 дней. Если в период приступа больной не погибает от остановки сердца или дыхания, болезнь за 1–3 дня до смерти переходит в паралитическую стадию.

Паралитический период характеризуется психическим успокоением. Состояние улучшается. Дыхание становится более свободным. Исчезают страх и тревожно-тоскливое настроение, прекращаются приступы гидро– и аэрофобии, появляется возможность есть и пить, возникает надежда на выздоровление («зловещее успокоение»). Наряду с этим нарастают вялость, апатия, саливация, появляются различные по локализации параличи конечностей и черепных нервов. Часто развитие параличей идет по типу восходящего паралича Ландри. Нарушается функция тазовых органов, температура тела повышается до 42 оС. Смерть наступает от паралича сердца или дыхательного центра. Общая продолжительность болезни составляет 3–7 дней, в редких случаях – до 2-х недель и более.

Известна паралитическая форма бешенства («тихое бешенство»), которая наблюдается редко и характеризуется медленным прогрессированием параличей (типа Ландри) и мозжечковых нарушений без предшествующей фазы возбуждения. Гидро– и аэрофобия отсутствуют или выражены слабо. Смерть наступает в результате нарастания бульбарных расстройств. Эта форма бешенства чаще встречается в Южной Америке при укусах вампиров.

Психические нарушения при бешенстве постоянны. Они могут появляться раньше всех других симптомов. В начале преобладает состояние астении в виде общего недомогания, чувства дискомфорта, неопределенного беспокойства. Вскоре появляются аффективные расстройства, проявляющиеся интенсивнее в тех случаях, когда они сочетаются с сознанием болезни (тоска, тревога, страх). При пароксизмах резчайшего возбуждения часто отмечается бред: больные порываются бежать, их трудно удержать в постели, присоединяются зрительные и слуховые галлюцинации устрашающего характера. Иногда явления беспокойства принимают агрессивный характер и могут перейти в состояние буйства. Зрачки резко расширены, лицо выражает страдание, изо рта обильно выделяется слюна. Пароксизмы бешенства сменяются состоянием резкой астении и адинамии, близким к прострации. Сознание обычно сохранено.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Бешенство диагностируют на основании комплекса эпидемиологических, клинических и лабораторных данных. Распознавание бешенства при классическом варианте течения болезни не представляет трудностей.

Важное значение в диагностике имеет анамнез (указание на укус животным, которое погибло или исчезло). При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на возможность ослюнения без укуса, болевые ощущения в месте бывшего укуса в продромальном периоде, эмоционально-психическое состояние больного в это время. Следует учитывать, что больной вследствие длительного инкубационного периода может забыть о незначительных повреждениях, особенно если контакт был с внешне здоровым животным в течение короткого промежутка времени. При осмотре больного обращают внимание на наличие рубцов от бывших укусов, состояние зрачков, слюнотечение, потливость, изменение ритма дыхания (прерывистость с глубоким вдохом), появление симптомов психических нарушений (тоскливо-подавленное настроение, душевное напряжение, расстройство сна с устрашающими сновидениями).

Сходную клиническую картину могут иметь столбняк, алкогольный делирий («белая горячка»), отравления атропином, стрихнином, истерия. При столбняке следует иметь в виду характер судорог, которые при этой инфекции бывают тетанического характера, сопровождаются тризмом (спазм жевательной мускулатуры) и сардонической улыбкой. Столбняк протекает при полном сохранении сознания и нормальной психике. При отравлении атропином отмечаются сухость во рту и глотке, расстройства речи и глотания, нарушение ближнего видения, диплопия, светобоязнь, сердцебиение, одышка, головная боль. Кожа красная, сухая, зрачки расширены и не реагируют на свет. Наблюдаются психомоторное возбуждение, зрительные галлюцинации, бред, эпилептиформные судороги с последующей потерей сознания и развитием комы. При этом отсутствует саливация, нет пароксизмов бешенства, а также аэро– и гидрофобии, парезов и параличей.

Бульбарные формы бешенства следует дифференцировать от ботулизма, летаргического энцефалита, полиомиелита; паралитические формы – от полиомиелита и инфекционного полиневрита.

У психотических личностей иногда развивается так называемая лиссофобия (боязнь заболеть бешенством). Основным отличием лиссофобии от бешенства является отсутствие объективных симптомов: параличей, вегетативных расстройств (мидриаза, потливости, тахикардии и т. д.) и динамики клинических проявлений. В состоянии наркоза все клинические симптомы полностью исчезают.

Прижизненная специфическая лабораторная диагностика бешенства затруднена, однако к настоящему времени разработано несколько методов: исследование отпечатков роговицы, биоптатов кожи с помощью методики флюоресцирующих антител, выделение вируса из слюны, слезной и спинно-мозговой жидкостей путем интрацеребрального заражения новорожденных мышей. Метод флюоресцирующих антител основан на люминесцентной микроскопии отпечатков, окрашенных антирабическим гамма-глобулином, меченным флюоресцирующей краской. Проведение анализа занимает не более 6 часов. Положительный результат, бесспорно, подтверждает диагноз, отрицательный – требует дополнительной биопробы на мышах и поисков телец Бабеша-Негри.

Лабораторное исследование слюны больного или посмертное исследование головного мозга проводится следующим образом. Слюну больного или 10%-ную суспензию ткани головного мозга в дистиллированной воде вводят в головной мозг белым мышам или молодым хомякам. Предварительно в слюну добавляют дистиллированную воду, содержащую 500 ЕД пенициллина и 1 мг стрептомицина. В мозговую суспензию антибиотики вводят только при ее загрязнении. Зараженных мышей наблюдают в течение 30 дней. Рекомендуется одновременно заражать мышей-сосунков, у которых длительность инкубационного периода короче. Из головного мозга погибшей мыши готовят срезы или мазки и просматривают под микроскопом на предмет обнаружения телец Бабеша-Негри. Последние не являются возбудителями бешенства, по размеру они больше его в 10-100 раз.

Под микроскопом эти тельца представляются полиморфными образованиями, чаще всего овальной формы, четко отграниченными от подлежащей ткани. В одной клетке может находиться несколько телец. Тельца Бабеша-Негри с постоянством обнаруживаются во внутреннем слое гиппокампа, нейронах коры головного мозга и зрительного бугра, в клетках Пуркинье мозжечка, а также в ганглиях спинного мозга.

Для лабораторной диагностики бешенства применяют также реакцию связывания комплемента, реакцию пассивной гемагглютинации, реакцию лизиса инфицированных клеток. Лабораторная работа с вирусом бешенства и зараженными животными должна проводиться с соблюдением режима, предусмотренного для работы с возбудителями особо опасных инфекций.

Специфическая терапия бешенства не разработана. Проводят симптоматическое лечение, направленное на уменьшение страданий больного. Больного помещают в отдельную палату и защищают от воздействия различных раздражителей. Для снижения повышенной возбудимости нервной системы используют снотворные, болеутоляющие и противосудорожные средства. Для питания и восстановления потерь жидкости осуществляется парентеральное введение солевых растворов, плазмозаменителей, растворов глюкозы, витаминов. В последние годы делаются попытки лечения антирабическим гамма-глобулином в сочетании с церебральной гипотермией, искусственной вентиляцией легких и другими методами реанимационной терапии, но и эти меры эффекта не дают.

Прогноз при развившейся болезни безнадежный. Достоверных случаев выздоровления от бешенства нет. В литературе сообщается лишь об одном-единственном случае выздоровления больного, леченного кураре.

Профилактика

В связи с неэффективностью терапии профилактика бешенства приобретает особенно важное значение. Она проводится в двух направлениях и включает борьбу с источниками инфекции и предупреждение болезни у людей.

Профилактика антропургического и природного бешенства

Программа профилактики бешенства среди домашних животных (антропургическое бешенство) предусматривает:

– разработку и соблюдение правил содержания собак и кошек; – обязательную регистрацию собак, имеющих владельцев; – отлов всех бездомных и незарегистрированных собак и кошек; – обязательную ежегодную профилактическую вакцинацию собак в возрасте старше 3-х месяцев; – профилактическую вакцинацию кошек и сельскохозяйственных животных на неблагополучных по бешенству территориях; – наличие достаточного запаса антирабической вакцины; – контроль за перевозками домашних животных как на международном уровне, так и внутри страны; – создание лабораторной службы, обеспечивающей быструю и эффективную диагностику бешенства у животных; – организацию эпидемиологического надзора за бешенством, предусматривающего систему сбора и обмена информацией о случаях бешенства у животных и людей как внутри страны, так и между странами; – активную санитарно-просветительную работу среди населения о мерах профилактики бешенства.

Борьба с природным бешенством (бешенство среди диких животных) включает регуляцию численности диких животных (в первую очередь – популяции лисицы, так как она является основным хозяином возбудителя бешенства, поддерживающим современную эпизоотию в Европе), газацию лисьих нор и оральную иммунизацию живой антирабической вакциной, проводимую путем скармливания животным куриных голов, содержащих вакцину. Ликвидация бешенства в странах, где нет природных очагов этого заболевания, представляется разрешимой задачей. Это подтверждается опытом тех стран, в которых заболевания людей обусловливались только эпизоотиями среди домашних собак и в которых было введено строгое законодательство о порядке содержания и правилах ввоза собак извне. Проведением этих мероприятий в Скандинавских странах бешенство было ликвидировано уже в 1826 г., а в Англии – в 1903 г., если не считать ограниченной эпизоотии в 1918–1921 гг., связанной с ввозом собак возвратившимися с фронта войсками.

В странах, на территориях которых имеются природные очаги бешенства, ликвидация этой болезни представляет пока трудно разрешимую задачу. Но имеющийся опыт говорит о том, что и в этих условиях заболеваемость домашних животных и людей может быть сведена к минимуму. Это же касается и некоторых стран Западной Европы.

Профилактика бешенства у людей

Профилактика заболеваний у лиц, покусанных бешеными или подозрительными на заболевание бешенством животными, составляет важный раздел антирабической деятельности.

Все люди, покусанные, оцарапанные, ослюненные любым животным, даже внешне здоровым, считаются подозрительными на заражение бешенством. В центр госсанэпиднадзора на них подают экстренное извещение. Им проводят местную обработку раны с промыванием ее мыльным раствором и смазыванием концентрированным спиртовым раствором йода, специфическую противостолбнячную профилактику, а в случае необходимости – и антирабическую предохранительную иммунизацию. Хирургическое иссечение краев раны с наложением швов противопоказано, так как приводит к дополнительной травматизации и укорочению инкубации.

Предупреждение бешенства у человека осуществляют с помощью антирабических вакцин (мозговых и тканево-культуральных) и антирабического иммуноглобулина. Разрабатываются вакцины, полученные методами генной инженерии. Антирабические вакцины из ткани мозга животных могут вызывать поствакцинальные осложнения, которые в отдельных случаях заканчиваются летально. Их причиной, по-видимому, являются белки мозговой ткани животных, главным образом миелин, вызывающий тяжелые нейропаралитические осложнения. До недавнего времени в России использовалась почти исключительно феноловая вакцина Ферми, представляющая собой 5%-ную суспензию кроличьего или овечьего мозга с добавлением 1%-ного раствора фенола. Ее преимущество заключается в том, что она выпускается готовой к употреблению и при температуре от 2 до 5 оС может сохраняться до 6 месяцев. Сегодня отдается предпочтение тканево-культуральным вакцинам, дающим значительно меньшее число осложнений. В России, в частности, разработаны концентрированные культуральные вакцины из штамма «Внуково-32» в культуре ткани почек сирийского хомяка и из штамма «МНИИВИ-74» в культуре ткани эмбрионов японских перепелов.

Решение о назначении курса антирабической вакцины является крайне ответственным моментом, возлагаемым на врача-рабиолога, в связи с тем что сами прививки могут вести к осложнениям, в ряде случаев достаточно тяжелым, а отказ от прививки в случае безусловного заражения может стоить пострадавшему жизни, так как каждое заболевание бешенством завершается летальным исходом.

Назначение курса прививок против бешенства определяется на основании результатов клинических и эпидемиологических данных, к которым в дальнейшем присоединяются результаты лабораторного исследования покусавшего животного. В зависимости от этих данных7 лицам, обратившимся за антирабической помощью, прививки либо совсем не назначают, либо назначают по условным и безусловным показаниям. Условный курс – это 2–4 инъекции антирабической вакцины лицам, получившим множественные укусы или повреждения опасной локализации от внешне здоровых животных, за которыми можно установить 10-дневное наблюдение. Безусловный курс назначается людям, получившим повреждения от бешеных, подозрительных на бешенство, диких или неизвестных животных.

Прививки не назначают при небольших укусах, если укушенный уже прививался против бешенства независимо от срока давности. Их не назначают также при одиночных неглубоких укусах (кроме головы и пальцев) в местности, благополучной по заболеваемости бешенством; при укусах привитой собаки; при ослюнении неповрежденных кожных покровов, если покусавшее животное в этот момент было здорово (справка ветеринарного работника). Однако в любом случае животное должно находиться под наблюдением в течение 10 дней. Если в течение этого срока у животного будет установлено или заподозрено заболевание бешенством, покусанному сразу же начинают проводить курс прививок против бешенства. Прививки не назначают также при укусах холоднокровных животных, при употреблении термически обработанного молока и мяса животных, больных бешенством.

При укусах домашней птицы прививки назначают только в случае, если птица явно больна бешенством, а также при наличии эпизоотологических показаний. При укусах диких птиц прививки назначают всегда.

При укусах других здоровых на вид животных назначают условный курс прививок, дозировки и длительность которых определяются в зависимости от локализации и тяжести укусов. Тяжелые укусы в голову и пальцы, множественные укусы в другие части тела требуют введения вакцины в течение 3–4 дней или антирабического иммуноглобулина согласно инструкции. При поверхностных одиночных укусах кисти руки, ослюнении поврежденных слизистых оболочек назначают две инъекции вакцины с интервалом в 30 мин. В тех случаях, когда у покусавшего животного клинически или лабораторно устанавливается диагноз бешенства, а также в случаях, когда диагноз не мог быть установлен (животное скрылось, труп уничтожен), покусанному назначают безусловный курс прививок.

Дозировки и длительность прививок определяют по локализации и тяжести укусов. При укусах в голову, кисти рук, множественных укусах другой локализации, при любых укусах диких плотоядных животных назначают комбинированный курс прививок антирабическим иммуноглобулином, а через 24 часа – вакциной, введение которой проводят в течение 20–25 дней с двумя ревакцинациями в последующем с интервалом в 10 дней (на 10-й и 20-й день по окончании курса).

Вакцину вводят в подкожную клетчатку живота, в исключительных случаях – в лопаточную область. Многократное введение вакцины в одну и ту же область крайне нежелательно, так как может привести к шоку. Прививки обычно проводят амбулаторно, при тяжелых укусах вакцинация проводится в стационаре. Во время иммунизации и в течение 6 месяцев после нее запрещается употребление спиртных напитков.

Очень опасно введение иммуноглобулина через 8 суток после введения любой другой сыворотки. Однако следует учитывать, что введение препарата обязательно при наличии жизненных показаний (укусы диким бешеным животным, укусы любым бешеным или подозрительным на заболевание бешенством животным в лицо, голову, шею, пальцы рук, множественные укусы тела). Применяемый в настоящее время в практике здравоохранения коммерческий иммуноглобулин у 15–20% прививаемых вызывает побочные аллергические реакции от легких форм сывороточной болезни до анафилактического шока. В связи с этим делались попытки получить гомологичный антирабический иммуноглобулин из плазмы доноров. Полученные серии обладали высокой специфической активностью.

Антитела появляются через 3 недели после начала прививок. Поствакцинальный иммунитет становится действенным через 2 недели после окончания вакцинации. Иммунитет сохраняется примерно в течение года. Вакцинация предупреждает возникновение болезни в 96–99% случаев. Побочные явления при антирабической вакцинации наблюдаются в 0,02-0,03% случаев.

источник

Бешенство Бешенство практически во всех случаях является фатальным заболеванием, которое может манифестировать как классическая буйная или как паралитическая форма. Выздоровление описано всего у нескольких больных, большинство из которых были инфицированы вариантом вируса бешенства летучих мышей, и сопровождалось быстрым иммунным ответом инфицированного организма и самопроизвольной (иммунной) элиминацией вируса. В целом удовлетворительное функциональное восстановление выживших может быть обусловлено эволюцией вирусных механизмов в сторону минимизации повреждения ЦНС, но при этом позволяющих вирусу распространяться. Худшая выживаемость больных с буйной формой по сравнению с показателем у пациентов с паралитической тесно соотносится с большим количеством вируса и более слабым иммунным ответом в ЦНС при буйной форме. Вирус бешенства появляется в ЦНС задолго до возникновения симптомов — у больных с буйной формой еще за несколько дней до развития церебральной симптоматики по данным МРТ головного мозга можно выявить субклиническую дисфункцию клеток переднего рога и признаки поражения. Мы только сейчас начинаем понимать, посредством каких механизмов реализуется разрушительное действие вируса бешенства, каким образом он селективно поражает функцию периферических нервов у пациентов с паралитической формой и нарушает поведение у больных с буйной формой бешенства. Однако для разработки эффективного лечения необходимо детальное понимание нейропатогенетических механизмов.

Читайте также:  Беременной ставят прививки от бешенства

Бешенство, заболевание которым вызывает вирус бешенства (rabies virus — RABV) 1-го генотипа, является одной из наиболее распространенных фатальных инфекций во всем мире. В Европе, Азии и Африке это заболевание в основном ассоциируется с укусами собак, в Америке — с укусами летучих мышей. У 2/3 инфицированных собачьими вариантами RABV манифестируют классической буйной формой бешенства, которая характеризуется флуктуацией уровня сознания, изменением психического статуса, фобическими или инспираторными спазмами и симптомами раздражения вегетативной нервной системы. У 1/3 больных развивается паралитическая форма бешенства, которая напоминает синдром Гийена — Барре, однако нарастание комы, отек мышц и недержание мочи позволяют с уверенностью различать эти заболевания (таблица). Бешенство, ассоциированное с вариантами RABV летучих мышей, имеет такие атипичные черты, как фокальные симптомы поражения ствола мозга, миоклонус, гемихорея, симптомы и признаки синдрома Горнера.

Таблица. Характеристики буйной и паралитической форм бешенства у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, и у собак, инфицированных естественным путем

Буйная форма

Паралитическая форма

Общие характеристики у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV

Средняя выживаемость без проведения интенсивной терапии

Локализация укуса и связь с неэффективной иммунизацией

Любая локализация; нет связи

Любая локализация; нет связи

Неспецифичны у 1/3 больных

Неспецифичны у 1/3 больных

Характерные симптомы бешенства*

Присутствуют, но не во всех стадиях

Отсутствуют или минимально выражены, фобические спазмы наблюдаются только у половины, инспираторные спазмы могут быть незаметные из-за слабости мышц шеи и диафрагмы; отек дельтовидных мышц и грудной стенки, выявляемый по данным перкуссии (при отсутствии гипонатриемии, почечной недостаточности, гипотиреидизма и выраженной кахексии)

В области иннервации укушенного сегмента, в связи с ганглионитом; потеря болевой чувствительности, за которой следует потеря проприорецепции

В области иннервации укушенного сегмента, в связи с ганглионитом; потеря болевой чувствительности, за которой следует потеря проприорецепции

Вялый паралич с арефлексией

Возникает только в стадии комы

Изолированная восходящая мышечная слабость с преимущественным вовлечением проксимальных и лицевых мышц как начальные проявления болезни при полностью сохраненном сознании

Субклиническая дисфункция клеток переднего рога; сенсорная нейропатия у больных с локальными симптомами нейропатии

Признаки периферической демиелинизации или аксонопатии; сенсорная нейропатия у больных с локальными симптомами нейропатии

Данные МРТ у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV

Изменения, проявляющиеся усилением гиперсигнала Т2 вдоль плечевого сплетения и связанных с ним корешков спинномозговых нервов на уровне, соответствующем укушенной конечности; изменения, проявляющиеся плохо очерченными слабыми изменениями гиперсигнала Т2 в спинном мозге, височной доле, извилине гиппокампа и белом веществе мозга

Изменения, проявляющиеся усилением гиперсигнала Т2 вдоль плечевого сплетения и связанных с ним корешков спинномозговых нервов на уровне, соответствующем укушенной конечности; изменения, проявляющиеся плохо очерченными слабыми изменениями гиперсигнала Т2 в спинном мозге, височной доле, извилине гиппокампа и белом веществе мозга

Фаза острых неврологических проявлений (не коматозная)

Нарастание изменений патологического гиперсигнала Т2

Нарастание изменений патологического гиперсигнала Т2

Умеренное усиление сигнала гадолинием, особенно от лимбических структур, таламуса, черного вещества, пластинок крыши, ствола мозга, глубокого серого вещества, ядер черепно-мозговых нервов, спинного мозга и корешков черепных и спинальных нервов

Умеренное усиление сигнала гадолинием, особенно от лимбических структур, таламуса, черного вещества, пластинок крыши, ствола мозга, глубокого серого вещества, ядер черепно-мозговых нервов, спинного мозга и корешков черепных и спинальных нервов

Основные характеристики ранней стадии бешенства у собак, инфицированных естественным путем

Вирусная нагрузка в основных структурах мозга

В несколько раз больше, чем при паралитической форме, во всех 12 исследованых областях

В несколько раз меньше, чем при буйной форме, во всех 12 исследованных областях

Транскрипты мРНК цитокинов и хемокинов

Едва определяются; TNF-α определяется, но не в значительной концентрации

TNF-α, интерферон γ и интерлейкин 1β

Патологический сигнал в режиме FLAIR, указывающий на макроклеточное повреждение, которое выявляют на МРТ

Слабый сигнал от шейного отдела спинного мозга, ствола спинного мозга, височных долей и полушарий мозга**

Сигнал от умеренного до интенсивного в области гипоталамуса, ствола мозга, шейного отдела спинного мозга и височных долей**

Состояние гематоэнцефалического барьера (оцениваемое по признаку наличия или отсутствия повреждения, проявляющегося усилением сигнала контрастом)

Интактный; отсутствие повреждения, проявляющегося усилением сигнала контрастом

Интактный; отсутствие повреждения, проявляющегося усилением сигнала контрастом

Каудально-ростральная полярность (распределение) вирусного антигена; сообщается о большем количестве вирусного антигена во многих областях, включая кору лобной и затылочной долей и большую часть уровней спинного мозга; признаки воспаления во всех отделах ЦНС выражены слабо

Выраженное воспаление в стволе мозга в сочетании с меньшим количеством вирусного антигена; каудально-ростральная полярность (распределения) вирусного антигена

RABV (rabies virus) – вирус бешенства
TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли альфа
FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) – режим инверсия-восстановление с подавлением сигнала от фоды
* — изменение уровня сознания, фобические спазмы, спонтанные инспираторные спазмы и дисфункция вегетативной нервной системы
** — больше деталей смотреть на рис. 4

При других инфекционных энцефалитах в мозге выявляют выраженные патологические изменения, а при бешенстве мозг при вскрытии кажется здоровым, обнаруживают лишь минимальную утрату нейронов и признаки воспалительных реакций, выраженные в разной степени. Этот факт можно объяснить уникальной многоуровневой стратегией, которую RABV выработал в процессе эволюции во избежание своей элиминации (из ЦНС); он использует механизмы репликации, замедляющие выраженные нарушения метаболизма клетки хозяина, способные предотвращать апоптоз и уклоняться от реакции врожденной и адаптивной иммунной систем, которые в противном случае вызывали бы изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и препятствовали прогрессированию инфекции. На МРТ головного мозга у больных бешенством выявляют только незначительные изменения. Повреждения, диагностируемые с помощью усиления гадолинием, отсутствуют. По данным визуализации с контрастированием воспаление от малой до выраженной степени обнаруживают преимущественно у лиц, заболевших бешенством вскоре после трансплантации, и у больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, находящихся в коме.

Попытки лечения симптомных больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, терапевтическими средствами и препаратами интенсивной терапии, обычно безуспешны. У несколько выживших после инфицирования вариантом RABV летучих мышей, продемонстрировавших хорошее функциональное восстановление, обнаруживали признаки раннего иммунного ответа, проявлявшегося наличием в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) нейтрализующих или не-нейтрализующих антител к RABV при отсутствии РНК либо частиц вируса в образцах биологических жидкостей или волосяных фолликулах. Следовательно, благоприятный исход может зависеть от быстроты иммунного ответа организма-хозяина и освобождения от вируса как центральной, так и периферической нервной системы.

В этом обзоре суммированы данные, полученные по результатам обследования больных, инфицированных вариантами собачьего RABV, и при изучении животных моделей, ассоциированных с инфекцией RABV 1-го генотипа. Мы экстраполируем эти данные для объяснения различных клинических фаз при буйной и паралитической формах бешенства, причиной которого являются варианты собачьего RABV. Мы используем собачью модель бешенства, приобретенного естественным путем, для объяснения клинического разнообразия (заболевания). Эта модель демонстрирует те же клинические паттерны, что наблюдаются у человека, в том числе инкубационный период от нескольких недель до месяцев, а также позволяет проводить in vivo исследования нарушений в ЦНС и определять состояние ГЭБ при помощи МРТ. Результаты этих исследований позволяют предположить, что роль иммунной системы в ускорении летального исхода, особенно при буйной форме бешенства, маловероятна.

Клинические стадии бешенства включают в себя: инкубационный период, продромальный период, период острых неврологических проявлений, кому и смерть. Средняя продолжительность жизни (от момента возникновения клинических проявлений до смерти при отсутствии или ограниченной интенсивной терапии) у 80 больных с буйной формой бешенства и у 35 — с паралитической, инфицированных собачьим вариантом RABV, в Таиланде за период 1988-2004 гг. составила 5,7 и 11 дней соответственно (компиляция данных из ранее опубликованных сообщений, см. таблицу). Эти данные существенно не отличаются от сведений о продолжительности жизни, о которой сообщалось в Индии за период 1980-2007 гг.. Продолжительность жизни может быть увеличена до 1 мес или более, если больному проводят интенсивную терапию.

Слабость в укушенных конечностях может быть явной уже при появлении первых симптомов, несмотря на форму заболевания, которое оно принимает в дальнейшем. Хотя все основные симптомы буйной формы бешенства (например, флуктуация уровня сознания, гидрофобия или аэрофобия, инспираторный спазм, признаки дисфункции вегетативной нервной системы) наблюдаются у большинства лиц с этой формой болезни, они могут не быть выраженными в одно и то же время и, кроме того, исчезать при наступлении комы. У больных с буйной формой бешенства, находящихся в коме (или в состоянии, близком к коме), развивается выраженная слабость конечностей, что часто ошибочно интерпретируют как паралитическую форму бешенства. Восходящая слабость, обусловленная вовлечением нижнего мотонейрона, проявляющаяся исключительно двигательными расстройствами, напротив, является начальным признаком паралитической формы бешенства, при которой сознание сохранено вплоть до предтерминальной стадии (см. таблицу).

В последнее время все больше признается существование атипичных проявлений и симптомов, ассоциированных с инфицированием как собачьими вариантами RABV, так и вариантами вируса летучих мышей. Есть сообщения о заболевании, проявляющемся поперечным миелитом, невритом зрительного нерва или симптомами тетании с тризмом.

Наиболее частым путем передачи инфекции является попадание в рану при укусе слюны инфицированного животного содержащей RABV. Другие пути передачи включают: вдыхание распыленного RABV, передачу вируса во время трансплантации органов и тканей, контакт с инфицированными трупами, загрязнение открытой раны, царапины, скарификации слизистой оболочки инфицированной слюной или нервной тканью. Эффективность передачи вируса при укусе зависит от типа вируса и его тканевого тропизма. Вероятность развития инфекции при инфицировании собачьими вариантами RABV максимальная при глубоких укусах, которые попадают в мышцы, так как этот вирус может проникать только через двигательные концевые пластинки нервно-мышечного соединения, а проникновение через сенсорные или симпатические нервные окончания в мышцах не происходит. Проникновение вируса через двигательные пути обусловлено наличием никотинового рецептора ацетилхолина в постсинаптической части нервно-мышечного соединения (но не в сенсорных или вегетативных синапсах), который обеспечивает связывание RABV, приводит к адгезии нейронов и молекулярно-опосредованному проникновению вируса через концевую пластинку двигательного нейрона. Заболевание протекает без виремии. Существует ли сенсорный путь проникновения при инфицировании собачьими вариантами RABV вируса при повреждениях в пределах кожи (то есть при отсутствии доступа к двигательным концевым пластинкам), остается неясным, так как эксперименты, направленные на подтверждение этого, до сих пор не проводились. При минимальных повреждениях кожи, нанесенных собакой, которая инфицирована RABV, необходима постэкспозиционная профилактика только путем вакцинации.

Напротив, больные с малейшими ссадинами на коже, нанесенными летучими мышами, которые инфицированы RABV, подвержены высокому риску развития инфекции, так как варианты RABV летучих мышей, в отличие от вариантов собачьего RABV, способны размножаться в клетках эпидермиса, что было подтверждено результатами экспериментов, проведенных in vitro. Более высокая распространенность локальной нейропатической боли у инфицированных вариантом RABV летучих мышей (70%), чем у инфицированных собаками (30%), а также проявления синдрома Горнера и другие атипичные проявления бешенства могут предполагать наличие дополнительного (или альтернативного) пути распространения вариантов RABV летучих мышей через сенсорную или симпатическую иннервацию кожи, что требует дальнейшего изучения.

Продолжительность инкубационного периода или латентной фазы может варьировать от нескольких недель до нескольких лет, но в среднем составляет 1-2 мес. Длительность инкубационного периода не зависит ни от локализации укуса, ни от клинической формы заболевания. Большая часть инкубационного периода RABV находится в мышцах в состоянии так называемой тлеющей, медленно реплицирующейся инфекции, которая остается локализованной в области внедрения в мышцу. Эта локальная инфекция не вызывает адекватного иммунного распознавания. Дендритные, то есть антигенпрезентирующие клетки, которые играют ключевую роль в запуске как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, не активируются в достаточной степени приобретенной естественным путем (уличной) RABV-инфекцией. Длительный инкубационный период, вероятно, обусловлен низкой инфицирующей дозой и наличием механизмов инактивации эндогенной РНК или микроРНК (миРНК), которая замедляет репликацию вируса в мышце. Установлено, что специфичная для мышцы миРНК mir-133, которая обладает способностью связываться как с нуклеопротеиновыми, так и с гликопротеиновыми транскриптами RABV, существенно уменьшает экспрессию белка вируса бешенства в клетках Neuro-2а. Однако на моделях грызунов и приматов было показано, что в высокой инфицирующей дозе RABV способен инфицировать двигательные концевые пластинки без предварительной репликации в мышцах. Более того, при высоких инфицирующих дозах, введенных напрямую в нерв, возможно не только отсутствие фазы, предшествующей репликации вируса, но и его проникновение непосредственно в аксон двигательного нейрона. Эти данные могут объяснять исключительно короткий инкубационный период бешенства у человека, который обычно наблюдается при проникающих ранениях нерва.

Ко времени развития у больного первых продромальных признаков, таких как лихорадка, гриппоподобные симптомы и нарушения со стороны пищеварительного тракта, вирус уже повсеместно диссеминирован в ЦНС. Более локализованные продромальные явления или нейропатическая боль (например, парестезия, аллодиния, ощущение жжения) являются симптомами дисфункции ганглиев заднего корешка, возникающими в результате иммунной реакции (см. таблицу). Клинические проявления у больного с буйной формой бешенства представлены в рамке 1 и на рис. 1, у пациента с паралитической формой — в рамке 2.

Рамка 1. Клиническая характеристика больного с буйной формой бешенства

У мужчин в возрасте 50 лет, укушенного собакой за левое запястье 7 недель назад, возникли продромальные симптомы в виде ноющей боли и парастезии в левой кисти и предплечье (рис 1). На МРТ головного мозга через 3 дня после появления симптомов выявлены нечетко ограниченные незначительные изменения гиперинтенсивности сигнала от белого вещества в субкортикальной области и глубоких отделов, а также извилины гиппокампа, ствола мозга и шейного отдела спинного мозга. Небольшое нарастание изменений на МРТ отмечено на 7-й день. Исследование ЦСЖ выявило два лимфоцита и белок в количестве 40 мг/дал. Через 2 дня после госпитализации в слюне была выделена РНК вируса бешенства, но не в образцах ЦСЖ. Больной прожил 8 дней.

Рамка 2. Клиническая характеристика больного с паралитической формой бешенства

У мужчин в возрасте 34 года, укушенного собакой в области правого голеностопа 2 месяца назад, возникли сильный зуд и пилоерекция в правой ноге, которые распространились на левую ногу через 2 дня после возникновения. На момент госпитализации (через 3 дня после возникновения симптомов) видимой слабости у него не отмечалось. Рефлексы правой ноги были 1+ (снижены) и 2+ (норма) с других конечностей. В правой ноге отмечено снижение болевой чувствительности до уровня паха. К 4-му дню возник парапарез в сочетании с арефлексией обеих нижних конечностей и выраженным снижением рефлексов верхних конечностей. На 6-й день появились лицевой диапарез и бульбарная дисфункция, после чего больной был интубирован. На 7-й день появилось возбуждение, на 9-й день больной умер. ЦСЖ была ацеллюлярной с содержанием белка 70 мг/дал. РНК определялась в ЦСЖ на 3-й день, но не на 7-й; при определении РНК слюна была негативна и на 3-й, и на 7-й день.

Рисунок 1. Клиническое разнообразие проявлений у больного с буйной формой бешенства
Информация о больном представлена в рамке 1. На 3-й день после появления симптомов (А) больной был в ясном сознании, но его беспокоила боль в левой руке (стрелки). Единственными отклонениями по данным электродиагностического обследования были распространенные фибрилляции и позитивные острые волны, регистрируемые с левой руки, в области иннервации CV-CVIII и с шейных параспинальных мышц (+). Двигательные и сенсорные функции были сохранены. В левой руке отмечено снижение глубоких сухожильных рефлексов вплоть до полного их отсутствия. На 5-й день (не показано) зарегистрировано снижение амплитуд потенциала действия чувствительных нервов (sensory nerve action potential – SNAP) в левой руке приблизительно на 50% по сравнению с показателями с правой стороны. Выявлено снижение болевой чувствительности до уровня локтевого сустава (затемненная область на рисунке В) и нарастание боли до интенсивного уровня. К 6-му дню (В) в левой руке зарегистрировано дальнейшее снижение амплитуд SNAP при нарастании фибрилляций и позитивных острых волн билатерально в конечностях и параспинальных мышцах, в области иннервации CV-CVII (+). Результаты исследования двигательной проводимости, включая F-волны, оставались в пределах нормы. Определялась легкая слабость левой руки и мышц запястья. Интенсивность боли уменьшилась и стала менее выраженной, чем в предыдущие дни. Сниженная чувствительность в области предплечья (затемненная область на рисунке В) несколько усугубилась вместе с угнетением глубоких сухожильных рефлексов и суставного чувства левой руки. Больной был оглушен и дезориентирован (круг на рисунке В), на 8-й день умер.

Последовательность распространения RABV у человека после глубокого укуса левого запястья (см. рамку 1 и рис. 1) экстраполированы на основании комбинированного анализа работ по изучению распространения RABV на животных моделях (то есть при внутримышечной инокуляции RABV, приобретенного естественным путем у скунсов и хомяков, и при внутримышечной инокуляции фиксированной стандартной вирусной линии CVS (challenge virus standard) или происходящих от нее рекомбинант грызунам и приматам) и знаний о связях спинного мозга (рис. 2). Взаимоотношения между последовательностью распространения по спинному мозгу и симптомами и признаками продромального периода у больного с буйной формой бешенства (см. рамку 1 и рис. 1) обобщены на рис. 3. По данным анализа классических экспериментальных работ в отношении распространения приобретенного естественным путем RABV в контексте последних нейроанатомических исследований и современных знаний о проводниковых путях ЦНС было выявлено отсутствие различий в свойствах распространения (по нервной системе) RABV собачьего происхождения, приобретенного естественным путем, от свойств фиксированной стандартной RABV линии, что согласуется с ретроградным транснейрональным распространением по моторным путям.

Пути распространения RABV к и по спинному мозгу

Рисунок 2. Пути распространения RABV к и по спинному мозгу
Диаграмма описывает распространение вируса после глубокого укуса бешеным животным левого запястья (см рамку 1 и рис 1). В левом верхнем углу изображены спинной мозг и локализация спинномозговых сегментов. Черные тонкие прерывающиеся линии в основной части рисунка показывают границы слоев спинного мозга (I-X). Проникновение вируса бешенства (rabies virus – RABV) из мышц происходит исключительно через двигательные пути (нейроны первого порядка (1°)) при отсутствии инфекции в сенсорных (проприорецепторных из заднекорешковых ганглиев) и вегетативных нейронах, иннервирующих ту же мышцу. Центростремительное распространение к спинному мозгу представлено жирными синими линиями (жирные зеленые для антагонистов, иннервируемых CVIII) и цветными круглыми маркерами (цветовое кодирование в соответствии с порядком синапсов, см. обозначения в левой части рисунка); черные стрелки показывают направление транспорта. RABV распространяется исключительно посредством ретроградного транснейронального транспорта от инфицированных двигательных нейронов (1°, круглые маркеры, окрашенные серым, CVIII слева) до моносинаптически связанных спинальных интернейронов и популяций нейронов заднекорешковых ганглиев (нейроны второго порядка (2°), круглые маркеры, окрашенные черным). Популяции нейронов заднекорешковых ганглиев включают: большие проприоцептивные нейроны заднекорешковых ганглиев (группы афферентов Ia и II) нижних цервикальных или первых грудных сегментов ипсилатерально; ипсилатеральные короткие проприоспинальные нейроны V-VII слоев (латеральная часть) цервикальных или верхних грудных сегментов, к которым подходят как афференты заднекорешковых ганглиев, так и кортикоспинальные, руброспинальные и ретикулоспинальные пути, иннервирующие мышцы ипсилатеральной руки; а также длинные проприоспинальные нейроны билатерально в слоях VII, VIII и Х (включая холинергические популяции Х-слоя и разделительные клетки), которые связывают практически всю протяженность спинного мозга и иннервируют мотонейроны аксиальных, проксимальных и дистальных мышц билатерально. Длинные проприоспинальные нейроны связаны как с афферентами заднекорешковых ганглиев, так и с ретикулоспинальными, вестибулоспинальными и кортикоспинальными путями, они включены в разнообразные рефлекторные пути и являются частью спинальных локомоторных сетей. Среди нейронов 2° в VII слое находятся клетки Реншоу, Ia ингибиторные нейроны, Ib и II интернейроны (в VII-VI слоях). Следующие шаги ретроградного транснейронального распространения из 2° нейронов приводят к инфицированию интернейронов более высокого порядка и популяций заднекорешковых ганглиев, которые иннервируют мотонейроны мышц-антагонистов (3°, жирный зеленый путь в сегменте CVIII), также оказываются инфицированными (через Ia интернейроны и 2°, являющиеся путями реципрокного торможения). Центробежное (антероградное) распространение RABV (открытые цветные круглые маркеры и пунктирные красные или зеленые линии для антагонистов в сегменте CVIII) – медленный (зависимый от расстояния) процесс (см. обозначения в правой части рисунка), который приводит к инфицированию других интернейронов и мотонейронов. Центробежный транспорт RABV по спинному мозгу осуществляется по двигательным и чувствительным аксонам (большие стрелки) и приводит к инфицированию экстраневральных органов по путям их сенсорной иннервации.

ГЗК – ганглий заднего корешка
Ia-ИН – Ia-ингибиторные нейроны
ИМЛ – интермедиолатеральная группа клеток
ДПН – длинные проприоспинальные нейроны
МН – мотонейрон
РК – разделительные клетки
КР – клетки Реншоу
КПН – короткие проприоспинальные нейроны

Связь между продромальными симптомами и проявлениями и распространением вируса бешенства по спинному мозгу у больного с буйной формой бешенства

Рисунок 3. Связь между продромальными симптомами и проявлениями и распространением вируса бешенства по спинному мозгу у больного с буйной формой бешенства

— нейрон первого порядка
— нейрон второго порядка
— нейрон третьего порядка
— нейрон четвертого порядка
— нейрон пятого порядка
ГЗК – ганглий заднего корешка
SNAP – потенциал действия чувствительных нервов (sensory nerve action potential – SNAP)

Из инфицированных мышц центростремительное распространение RABV происходит только через двигательные пути и осуществляется исключительно ретроградным транснейрональным транспортом по двигательным нейронам, которое начинается через 2 дня после проникновения вируса через концевые пластинки мотонейронов и продолжается с высокой скоростью (12 ч на преодоление одного синаптического контакта независимо от расстояния). К 4-му дню после проникновения инфекции в двигательные нейроны связанные с ними интернейроны и ипсилатеральные (нижние шейные и верхние грудные) ганглии задних корешков, иннервирующие укушенную руку, оказываются полностью инфицированными. В ганглиях задних корешков инфекция сначала поражает большие нейроны (нейроны афферентных волокон Iа и II типов, а также нейроны других крупных миелинизированных афферентных путей, иннервирующих двигательные нейроны и интернейроны; см. рис. 2); нейроны дорсального ганглия проприорецептивных путей, иннервирующие двигательные нейроны мышц-антагонистов, также оказываются инфицированными (через ингибиторные интернейроны Iа типа). Малые нейроны заднекорешковых ганглиев (немиелинизированные и малые миелинизированные афферентные нейроны), которые иннервируют интернейроны более высокого уровня заднего рога, инфицируются позже (см. рис. 2). Через спинальные межнейронные связи инфекция быстро распространяется на билатеральные шейные и грудные заднекорешковые ганглии, иннервирующие контралатеральную руку, шею и спину, и позже — люмбосакральные ганглии заднего корешка (см. рис. 2). Параллельно ретроградное транснейрональное распространение вируса приводит к инфицированию ствола мозга и кортикоспинальных путей, иннервирующих инфицированные спинальные мотонейроны и интернейроны, а также нейроны ЦНС более высоких уровней.

Медленная фаза центробежного (антероградного) распространения может начинаться только через 2 дня после репликации вируса в каждой инфицированной нейрональной популяции. Ее следствием является транспорт вируса в вентральные и дорсальные корешки и центробежное распространение в экстраневральные органы по путям их сенсорной иннервации, то есть к мышечным веретенам (через большие нейроны заднекорешковых ганглиев), коже (через большие и малые нейроны заднекорешковых ганглиев, которые входят в состав кожных афферентных путей), к органам иммунной системы и к внутренним органам, включая слюнные железы, сердце и кровеносные сосуды (через малые нейроны заднекорешковых ганглиев). Центробежное распространение вируса к внутренним органам, вероятно, опосредовано теми нейронами дорсальных ганглиев, чьи разветвляющиеся аксоны составляют как соматические, так и висцеральные нервы и иннервируют органы (например, левый локтевой нерв и сердце) и несколько внутренних органов. Перечисленные пути формируют анатомический субстрат для соответствующего болевого синдрома и кросс-органной сенситизации. Центробежное распространение вируса к экстраневральным органам соотносится с топографией висцеротропной сенсорной иннервации и зависит от длины проводников, так как антероградный аксональный транспорт RABV является малоэффективным и на достижение отдаленных органов может уйти несколько недель. Нарастающими функциональными расстройствами инфицированных проводников чувствительности, которые иннервируют экстраневральные органы (включая сердце и вегетативные сплетения), можно объяснить органную дисфункцию и, вероятно, даже вегетативные нарушения у больных бешенством. Несмотря на то, что экстраневральные органы, в которых может быть выявлен RABV, также имеют вегетативную иннервацию, маловероятно, что нервы, относящиеся к вегетативной иннервации, вносят вклад в центробежное распространение вируса. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют, что после инокуляции RABV в скелетные мышцы вовлечение вегетативных образований (спинальные преганглионарные нейроны в центральной вегетативной области) — редкое и второстепенное событие, которое не является показательным в отношении периферического проникновения вируса и может возникать довольно поздно, через интраспинальные пути. Сходные данные дают посмертные ультраструктурные исследования клинического случая больного с буйной формой бешенства, которые демонстрируют широкую представленность цитоплазматических вирусных включений в сенсорных ганглиях и редкое их выявление в симпатических ганглиях.

В ходе центробежного распространения антиген RABV также может попадать в лимфатические узлы как непосредственно, через их сенсорную иннервацию, так и непрямым путем, при выходе вируса из аксонов и его проникновении (с током лимфы) в лимфатические узлы. Высокая концентрация вируса в экстраневральных органах, обусловленная его центробежным распространением, приводит к активации и миграции дендритных клеток, а также запускает стимуляцию Т-лимфоцитов в лимфатических узлах и адаптивный иммунный ответ. В обоих случаях (то есть при прямом и непрямом транспорте вируса в лимфатические узлы) вирус и активированные дендритные клетки прежде всего достигают региональных лимфатических узлов, что объясняет, почему Т-лимфоциты в региональных лимфатических узлах активируются раньше, чем в лимфатических узлах другой локализации. Хотя клинические стадии соответствуют слишком далеко зашедшему процессу, чтобы делать однозначные выводы, вполне возможно, что у больного с буйной формой бешенства (см. рамку 1 и рис. 1, 2) после достижения RABV двигательных нейронов спинного мозга потребуется 3-4 дня, чтобы инфицировать шейные заднекорешковые ганглии, иннервирующие руку и кожу шеи, 2 дня до начала центробежного транспорта по сенсорным аксонам, еще 2 дня на транспорт к шейным волосяным фолликулам и коже и, вероятно, еще 4 дня для достижения региональных (шейных и аксилярных) лимфатических узлов. Должно пройти еще 4 дня для активации Т-клеток в лимфатических узлах и, вероятно, еще 3 дня до возникновения ганглиопатии и появления нейропатической боли (начало продромального периода). Исходя из подобных оценок, весь период (3 нед) занимает значительно меньше времени, чем 7-недельный инкубационный период (см. рамку 1 и рис. 1), что можно объяснить низкой активностью инфекции в стадии инфицирования мышц, длительность которой составила 4 нед. Экстенсивное центростремительное и центробежное распространение вируса, которое уже завершилось в инкубационный период, продемонстрировано с помощью изменений, выявленных на МРТ (см. рамку 1), и выделением вируса из слюны при наступлении продромального периода, которое возможно только при центробежном распространении вируса в слюнные железы через пути их иннервации.

Последовательность симптомов и проявлений продромального периода находится в тесной параллели с последовательностью распространения вируса. Мотонейроны и связанные (с ними) проприорецептивные заднекорешковые ганглии, иннервирующие укушенную руку, являются первыми инфицированными нервными клетками и первыми клетками, демонстрирующими прогрессирующие функциональные изменения (см. рис. 2; рис. 3). Предпочтительное проникновение вируса через двигательные пути может объяснять, почему денервационные потенциалы (определяемые к 3-му дню) предшествуют потере чувствительности (5-й день) и первоначально локализуются в укушенной руке и ипсилатеральных параспинальных мышцах шеи (к 3-му дню), а на противоположную руку и параспинальные мышцы распространяются к 6-му дню. Сходным образом раннее и интенсивное инфицирование проприоцептивных путей (Iа) ганглиев задних корешков, иннервирующих мышцы-агонисты и антагонисты укушенной руки (см. выше и рис. 2), которые проводят глубокие сухожильные рефлексы, может объяснять снижение глубоких сухожильных рефлексов укушенной руки к 3-му дню и их исчезновение впоследствии (см. рис. 1, 3). Более позднее инфицирование путей кожной чувствительности (по сравнению с проприорецептивной) ганглиев задних корешков может объяснять, почему сенсорная функция укушенной руки остается сохранной к 3-му дню, но нарушается к 5-му (см. рис. 3). Возникновение фокального дефицита (например, слабость левой руки или мышц запястья, потеря глубоких рефлексов и ощущения положения, ослабление болевой чувствительности) к 6-му дню может свидетельствовать о прогрессирующей нейрональной дисфункции и ганглиопатии. Подобным образом можно объяснить симптомы и проявления продромального периода у больных с паралитической формой бешенства. Отмечена связь между локализацией укуса и топографией симптомов и проявлений продромального периода, которую можно объяснить распространением RABV по спинальным путям и ганглиям задних корешков, синаптически связанных с двигательными нейронами, иннервирующими укушенную конечность. Например, у больного с паралитической формой бешенства (рамка 2), распространение RABV по двигательным нейронам, иннервирующим укушенный правый голеностоп, к связанным с ними спинальным интернейронам и люмбосакральным заднекорешковым ганглиям может объяснять, почему боль, снижение глубоких сухожильных рефлексов и гипестезия первоначально локализовались в правой ноге. Преимущественное распространение инфекции через двигательные пути также может объяснять, почему подобная валлеровской дегенерация и воспалительные изменения гораздо более выражены в передних корешках, чем в задних, у больного с паралитической формой бешенства.

На основе данных экспериментальных исследований о возможности увеличения выживаемости у иммуносупрессированых мышей, а также возникновении паралича и гибели после восстановления иммунного ответа путем пассивного введения иммунной сыворотки или клеток, можно сделать вывод, что иммунный ответ на RABV участвует в развитии болезни. Данные о том, что больные с клеточным иммунитетом к антигену RABV и повышенной сывороточной концентрацией цитокинов более склонны к проявлениям буйной формы бешенства, чем паралитической, явились основанием для мнения о том, что проявления буйной формы иммунно обусловлены (и связаны с выработкой провоспалительных цитокинов и азота нитрита), и что от вакцинации следует отказаться у больных в симптомной стадии бешенства, так как она может ускорить наступление смерти. Однако увеличивающееся количество доказательств свидетельствует об обратном. Попытки продлить жизнь больных бешенством при помощи (кортико)стероидов в высоких дозах, антитимоцитного (иммуно)глобулина или других иммуносупрессивных препаратов не увенчались успехом. Более того, исследования на собаках в ранней стадии буйной или паралитической формы бешенства не выявили повышенного иммунного ответа в инфицированном мозге. Напротив, транскрипты мРНК цитокинов и хемокинов в мозге, особенно у собак с буйной формой бешенства, едва определялись. Сообщалось о большем количестве РНК вируса бешенства в мозге собак с буйной формой, чем у собак с паралитической, что предполагает связь проявлений буйной формы с более широким распространением RABV в мозге, чем при паралитических проявлениях.

Прижизненное MPT-исследование продемонстрировало более выраженную патологию сигнала в стволе головного мозга, гипоталамусе и височной доле собак с паралитической формой бешенства, чем в тех же отделах у собак с буйной формой, несмотря на то, что у собак с паралитической формой в целом отмечались более низкие титры вируса (табл. 4, рис. 4). Не выявлено свидетельств нарушения проницаемости ГЭБ у собак как с буйной, так и с паралитической формой бешенства. MPT-исследования продемонстрировали выраженные патологические изменения в стволе мозга у собак с ранней стадией бешенства. Это может подразумевать, что у собак с паралитической формой распространение вируса прерывается, в результате чего меньшее количество вируса достигает полушарий мозга. Было проведено посмертное исследование мозга (5 случаев буйной формы и 5 — паралитической) и образцов спинного мозга (по 3 при каждой клинической форме) 10 инфицированных естественным путем бешеных собак, включая нескольких, которым выполнили МРТ. Для изучения ранних патологических изменений всех животных умерщвили вскоре после развития симптомов бешенства. При обеих клинических формах сообщалось о следующем распределении RABV-антигена в каудально-ростральном направлении в порядке убывания: спинной мозг, ствол мозга, мозжечок, срединные структуры (хвостатое ядро, таламус), гиппокамп и большой мозг. Напротив, РНК RABV более всего была распространена в срединных структурах. Большее количество RABV- антигена определялось в гораздо большем количестве областей ЦНС у собак с буйной формой бешенства, чем с паралитической. Значительно более высокие концентрации РНК отмечались в коре мозга, таламусе, среднем и продолговатом мозге собак с буйной формой, чем с паралитической, при этом концентрации РНК в спинном мозге были сходными при обеих клинических формах. Сообщалось о существенной корреляции признаков воспаления в стволе мозга собак с паралитической формой бешенства с отклонениями от нормы МРТ и расширенной областью/увеличением протяженности иммунного ответа ЦНС (см. табл., рис. 4). Следовательно, воспаление ствола может замедлять распространение вируса в направлении большого мозга и обеспечивать более длительную выживаемость больных с паралитической формой бешенства.

МРТ при собачьем бешенстве

Рисунок 4. МРТ при собачьем бешенстве

МРТ-изображения среднесагиттального среза в режиме инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды (fluid-attenuated inversion recovery – FLAIR), гипоталамуса, среднего мозга, ствола, мозжечка и верхнего шейного отдела спинного мозга собаки в ранней стадии паралитической формы бешенства (А и С) и собаки в ранней стадии буйной формы бешенства (B и D). Также показаны коронарные FLAIR-изображения височной доли, лобной доли, таламуса/гипоталамуса и базальных ганглиев собаки в ранней стадии паралитической формы бешенства (Е) и собаки в ранней стадии буйной формы бешенства (F). У собаки с паралитической формой бешенства отмечены патологические изменения гиперсигнала Т2 в области гипоталамуса (зеленая стрелка на изображениях А и Е), дорсальной части среднего мозга (белая стрелка на изображении А) и верхнем цервикальном отделе (двойная белая стрелка на изображении С). Также выявлены умеренные изменения гиперсигнала Т2 билатерально в височных долях (звездочки на изображении Е) при сохранных лобных и теменных долях. У собаки с буйной формой бешенства отмечены менее четко очерченные диффузные изменения гиперсигнала Т2 от легкой до умеренной степени в гипоталамусе, среднем мозге, стволе и верхнем цервикальном отделе (белые стрелки изображениях B, D и F) и мозжечке (звездочка на изображении В). У нее видны более диффузные, но не менее четко очерченные легкие изменения гиперсигнала Т2 в височных, лобных и теменных долях (звездочки на изображении F), чем у собаки с паралитической формой.

Диффузионно-тензорная визуализация (ДТВ) обеспечивает возможность количественного определения значений в сравнении с нормой и обладает большей чувствительностью для выявления микро- и макроструктурных повреждений (целости невральных путей), чем обычная МРТ, что проявляется уменьшением фракционной анизотропии и повышением сигнала в режиме FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery — инверсия-восстановление с подавлением сигнала свободной жидкости) соответственно, а также эффективна для оценки состояния ГЭБ. Предварительные данные ДТВ у бешеных собак предполагают сходные результаты с полученными при проведении МРТ, которые демонстрировали признаки нарушения целости невральных путей ствола мозга у собак с паралитической формой. В ранней стадии бешенства средняя диффузия или проницаемость ГЭБ не была повышена ни при буйной, ни при паралитической форме.

Существует гипотеза, объясняющая клиническое разнообразие бешенства наличием буйного и паралитического вариантов вируса. Однако есть данные о том, что укус одной и той же собаки вызывал буйную форму у одного больного и паралитическую — у другого, хотя, теоретически, эти данные не исключают изменение патогенности в результате спонтанной точечной мутации после инфицирования и свидетельствуют против подобной гипотезы. Мутации гена в области, кодирующей аминокислоту аргинин (Arg) в позиции 333 вирусного гликопротеина, лишает вирус вирулентности, а замена в этом же гене, соответствующая позиции 194 (Asn), усиливает патогенность. Другие замены в позициях 318 (Phe) и 352 (His) — белка, ответственного за связывание с рецептором нейротрофина р75, могут влиять на созревание вируса и его транспорт внутрь клетки, а замены в гене, соответствующие позициям 273 (Glu) и 394 (Gin) нуклеопротеина RABV, повышают способность вируса уклоняться от иммунного ответа и усиливают его патогенность.

Анализ генов RABV, кодирующих нуклеопротеин, фосфопротеин и гликопротеин, которые получены из образцов больных как с буйной, так и с паралитической формой бешенства, не выявил специфических паттернов. Мутации в образцах RABV не отличались в двух группах ни в позициях 333 (Arg), 194 (Asn), 318 (Phe), ни в позиции 352 (His) G гена, ни в позициях 273 (Gin) и 394 (Glu) гена протеина N, ни в области карбокситерминали последовательности связывающей PDZ, ответственной за выживание нейронов и апоптоз.

Однако вышесказанное не отрицает теорию, объясняющую клиническое разнообразие мутациями вируса, поскольку в образцах ствола мозга проводилось секвенирование только генов гликопротеина, нуклеопротеина и фосфопротеина, а другие гены, играющие роль в патогенности вируса (например, ген матричного протеина), не изучали.

ЦНС не может противопоставить RABV адаптивный иммунный ответ, так как не содержит никаких основных иммунных органов (то есть антигенпрезентирующих клеток и классической лимфатической циркуляции) — адаптивный иммунный ответ должен быть запущен на периферии. После распознавания вирусной РНК двумя классами врожденных сенсоров: эндосомальными трансмембранными Тоll-подобными рецепторами 3 и 7/8 (Toll-like receptors — TLRs) и хеликазами RIG-I, подобными индуцируемому ретиноевой кислотой гену 1 (также известные как DDX58) и MDA5 (также известный как IFIHl), инфицированные нейроны и клетки глии способны противопоставить ответ противовирусными средствами врожденного иммунитета — интерферон 1-го типа (α или β) и воспалительные цитокины. Интерфероны α и β реализуют противовирусные функции посредством сигнального пути JAK/STAT, а основные транскрипционные факторы для провоспалительных цитокинов, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкины, реализуют свое действие через ядерный фактор κВ (NF-κВ), который также способствует ранней транскрипции интерферона (интерферон β, интерферон α4).

Несмотря на воздействие различных защитных механизмов, RABV тем не менее распространяется в организме хозяина и достигает головного мозга (рис. 5). Хотя нейроны обладают средствами для выявления RABV инфицирования и запуска ответа врожденного иммунитета, вирус выработал несколько стратегий для уклонения или уменьшения активации врожденных сенсоров и антивирусных эффектов интерферонов. Эти стратегии позволяют сохранять нейрональную целость, чтобы вирус мог распространяться между нейронами. Нейроны человеческого мозга экспрессируют врожденный сенсор TLR3, который может запускать гибель клетки в присутствии интерферонов. Однако вирус использует TLR3 в своей стратегии уклонения от иммунного ответа путем накопления его в тельцах Негри, где он играет роль в мультиплицировании RABV (см. рис. 5). Присутствие RABV также активирует врожденные сенсоры RIG-I и MDA5 и запускает выработку интерферона 1-го типа (через активацию регулирующего фактора интерферона (interferon regulatory factor — IRF) 3 и 7 в сочетании с протеином активатором 1 (activator protein 1 — АР-1) и NF-κВ). Однако фосфопротеин RABV противодействует противовирусным эффектам интерферона, предотвращая транскрипцию генов интерферона α/β путем блокады фосфорилирования IRF3 и IRF7 киназами ТВК1 и IKK-i (также известные как IKBKE) он также ингибирует сигнальный путь STAT, с помощью которого интерферон реализует противовирусную активность, при этом активация NF-kB не нарушается (см. рис. 5). Вирусный нуклеопротеин (аминокислотные остатки в позициях 273 и 394) также важен для уклонения от антивирусного ответа, опосредованного RIG-I [76]. Таким образом, индукция интерферона в ЦНС, инфицированной RABV, снижена, а нейровоспаление — умеренное.

Рисунок 5. Механизмы уклонения RABV от иммунного ответа
Диаграмма описывает ингибирование вирусом бешенства (rabies virus — RABV) врожденного иммунного ответа (А) и уклонение от адаптивного иммунного ответа (В) внутри ЦНС. В инфицированных нейронах RABV предотвращает активацию врожденных сенсоров Тоll- подобного рецептора 3 (Toll-like receptor 3 —TLR3) путем секвестрации его втельцах Негри (А).В цитоплазме нейрона вирусная РНК опознается иммунными сенсорами RIG-I и MDA5 (А, центр-слева), что обычно запускает транскрипцию врожденного антивирусного α/β интерферона 1-го типа через формирование протеинового комплекса (не показан, включая протеин-адаптор IPS-1 вместе cTRAF3, TBKBP1, NAP1, TANK, TRADD, RIP1 и FADD), который запускает фосфорилирование IRF3/7 посредством TBK1/IKK-i. Фосфорилированый IRF3/7 транспортируется в ядро для индукции транскрипции α/β интерферона в сочетании с протеином-активатором (activator protein — АР-1) и ядерным фактором κВ (NF-κВ); АР-1 активируется посредством митоген-активируемых протеинкиназ и NF-κВ с помощью NEMO (не показано), фосфопротеин RABV (Ф, в красном круге) изменяет транскрипцию генов α/β интерферона путем блокирования фосфорилирования IRF3/7 и его импорта в ядро (красные кресты), при этом активация АР-1 и NF-кВ не нарушается. Фосфопротеин RABV также ингибирует сигнальный путь STAT. Связываясь с рецепторами клеточной поверхности (серый, IFNAR1/2), интерферон α/β индуцирует фосфорилирование (р) киназами JAK1/TYK2 (не показаны); фосфорилированный комплекс STAT/IRF9 импортируется в ядро, где активирует интерферон-стимулируемые гены (interferon-stimulated genes — ISGs), обладающие антивирусными эффектами, фосфопротеин RABV предотвращает транскрипцию ISGs путем связывания с фосфорилированым STAT в цитоплазме, блокады его ядерного импорта и связывания с комплексом STAT/IRF9 в ядре (опосредованного более короткой версией фосфопротеина). Несмотря на сохранность гематоэнцефалического барьера у больных бешенством, активированные Т-клетки и моноциты могут инфильтрировать ЦНС, преодолевая его (В). Поверхностная экспрессия иммуногенных молекул В7-Н1, HLA-G и лиганда Fas (темно-синие маркеры) инфицированными нейронами приводит к связыванию Т-клеток, которые экспрессируют соответствующие лиганды, после чего быстро наступает гибель мигрирующих Т-клеток (красный крест).

RABV также способен уклоняться от адаптивного иммунного ответа в ЦНС. Активация и проникновение в ЦНС не является лимитирующим фактором для Т-клеток и моноцитов, которые могут инфильтрировать ЦНС, невзирая на интактность ГЭБ (см. рис. 5). Посмертные иммуногистохимические исследования мозга у человека показали, что единственными клетками, находящимися в состоянии апоптоза, были лейкоциты. По данным посмертных исследований мозга людей, инфицированных вариантом 11АВУ кровососущих летучих мышей, установлено, что единственные клетки, инфильтрирующие (ЦНС), относящиеся к адаптивной иммунной системе (Т-клетки субтипов CD4+ и CD8+), находились в состоянии апоптоза, а естественные киллеры, макрофаги, астроциты и нейроны — нет. Парадоксально, но RABV использует врожденный иммунный ответ для индукции апоптоза Т-клеток инфильтрата. Эта стратегия продемонстрирована на модели трансгенных мышей, гиперекспрессирующих Lgp2 (также известный как Dhx58), для нарушения опосредованного RIG-I ответа врожденного иммунитета; отмечены более низкая заболеваемость и более полное освобождение мозга от вируса после инфицирования RABV у мышей, гиперэкспрессирующих Lgp2, чем у мышей линии C57BL/6, а также уменьшение инфильтрации CD4+ Т-клеток при менее выраженном уменьшении инфильтрации Т-клетками CD8+. Это свидетельствует о том, что ответ врожденной иммунной системы организма-хозяина одновременно способствует как инфильтрации Т-клетками, так и элиминации клеток CD8+. Элиминация инфильтрирующих Т-клеток опосредуется увеличением продукции иммуногенных молекул на нейрональной поверхности, таких как В7-Н1 (также известный как CD274) и HLA-G, продукция которых является интерферонзависимой, и лиганд Fas, продуцируемый независимо от интерферона [97, 105]. Поверхностная экспрессия В7-Н1, HLA-G и лиганда Fas инфицированными нейронами запускает гибель мигрирующих Т-клеток, экспрессирующих соответствующие рецепторы (см. рис. 5).

Хотя интактный ГЭБ при бешенстве не является препятствием для миграции активированных лимфоцитов в ЦНС, эффективное проникновение, особенно В-клеток, требует повышенной проницаемости ГЭБ. Неспособность увеличить проницаемость ГЭБ и доставить иммунные эффекторы (в ЦНС) была основной причиной смертности мышей, инфицированных вариантом RABV серебристых летучих мышей. Для освобождения ЦНС от вируса у мышей, инфицированных аттенуированным RABV, необходима интратекальная продукция антител к вирусу бешенства инфильтрирующими В-клетками.

Нейровоспаление может ингибировать нейроинвазивность (то есть способность распространяться внутри ЦНС) RABV. Сравнительный анализ транскриптов мРНК цитокинов и хемокинов из 12 областей мозга собак, инфицированных естественным путем бешенством в ранних стадиях, выявил большую активность транскрипции воспалительных цитокинов у собак с паралитической формой, чем с буйной (см. таблицу). Интерферон γ и интерлейкин 1β определялись исключительно у собак с паралитической формой. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и интерлейкины 2, 4, 5, 8 и 10 не определялись у собак с буйной формой бешенства. TNF-α обнаружен у собак как с буйной, так и с паралитической формой, но существенно повышенным был при паралитической форме, при этом только CCL2 и VEGF были значительно повышены у собак с буйной формой бешенства. Сообщалось, что интерлейкин 6, TNF-α, интерлейкин lα, интерлейкин 1β и цитокины интерферона γ повышают проницаемость ГЭБ in vitro и in vivo (при прямом введении поросятам и крысам), а также усиливают лейкоцитарную инфильтрацию ЦНС. У собак (см. рис. 4) ГЭБ оставался интактным, несмотря на наличие цитокинов. Транскрипция воспалительных цитокинов ассоциировалась с меньшей вирусной нагрузкой (во всех областях ЦНС) у собак с паралитической формой, чем с буйной. Большие нарушения на МРТ у собак с паралитической формой ассоциировались с более выраженным иммунным ответом и меньшей нейроинвазивностью (см. рис. 4), чем у собак с буйной формой бешенства. Однако в поздней стадии болезни цитокины практически не определяются в ЦНС ни при одной из форм бешенства, а количество вирусов было сходным при обеих формах.

Исследования мозга собак в поздней стадии бешенства с использованием протеомного профилирования выявило повышенную продукцию тяжелых цепей иммуноглобулина в стволе мозга собак с паралитической формой, а интерферона α4 и белка SARM1 в гиппокампах собак с буйной формой бешенства. CRMP-2, маркер активированных инфильтрирующих Т-клеток, был снижен в спинном мозге при обеих формах бешенства, но повышен в стволе мозга собак с паралитической формой. Исследование мозга 25 больных с паралитической и буйной формами бешенства не выявило корреляции между воспалением или распределением вирусного антигена и экспрессией интерлейкина 1β и TNF-α (в микроглии, макрофагах и лимфоцитах). Такой результат можно объяснить далеко зашедшей стадией болезни на момент исследования.

Дано описание исследования клинического случая, согласно которому больному, инфицированному вариантом RABV летучих мышей, проводили нейропротекторную терапию (мидазолам, кетамин и пропофол вместе с антирабическим иммуноглобулином, рибавирином и амантадином). Лечение было прекращено через 48 дней в связи с отсутствием неврологического восстановления. Больной умер более чем через 2 мес после начала болезни. По данным анализа ЦСЖ перед смертью (через 3 нед после прекращения терапии, которая обладает иммуносупрессивным потенциалом) и посмертного исследования мозга выявлены выраженные воспалительные ответы в мозге и ЦСЖ. Исследователи предполагают, что такой ответ в очень поздней стадии может быть связан с воспалительным синдромом иммунного восстановления.

источник