Меню Рубрики

Изопринозин при аденовирусной инфекции

Экспресс-диагностика аденовирусной инфекции возможна с помощью метода иммунофлюоресценции (ИФ). Аденовирусы обнаруживают в отделяемом носа, в мазках с задней стенки носоглотки, конъюнктивы, в крови и кале. Серодиагностику проводят с помощью РСК в динамике болезни с интервалом в 2-4 недели с различными типами аденовирусов (исследуют парные сыворотки).

Для этиотропной терапии используют местное применение раствора ДНКазы, которую закапывают в носовые ходы и конъюктивальный мешок по 1-2 капли через каждые 1,5-2 ч (в нос закапывают 0,2% раствор, в глаза 0,05% раствор ДНКазы). Возможно применение водного раствора Оксалина 5-6 раз в день. Используют мазь оксалина, теброфена, флоренала. Курс лечения 10-14 дней. Оправдано раннее применение интерферонов в виде закапывания или ингаляций.

В глаза при аденовирусной инфекции закапывают капли интерферона — Офтальмоферон. В начале лечения частота закапывания достигает по 1-2 капли каждые 3 часа, с постепенным уменьшением до 4-х часов. Первые положительные результаты лечения офтальмофероном аденовирусной инфекции можно наблюдать уже через 2-3 дня. Нельзя допускать присоединения бактериальной инфекции, поэтому также рекомендуется закладывать 1% тетрациклиновую мазь в конъюктивальный мешок.

Противовирусные препараты, такие как Изопринозин показали свою эффективность при данной инфекции. По нашему клиническому опыту средний срок лихорадки и общей интоксикации при применении изопринозина сокращается 24-48 часа по сраавнению с лицами, которые вообще не применяли противовирусных препаратов.

Популярный противовирусный препарат Ингавирин-90 при аденовирусной инфекции в нашем клиническом опыте эффективностью не отличился — срок интоксикации не сократился, видимо, он более эффективен при РНК-вирусных заболеваниях.

Среди симптоматического лечения аденовирусной инфекции необходимо отметить обязательное купирование лихорадки выше 38-38,5 С жаропонижающими — парацетамолом, ибупрофеном (более дорогим аналогом Нурофеном).

Если для купирования лихорадки в течение 1 часа не хватает стандартных дозировок для взрослых 500 мг парацетамола или 250 мг ибупрофена (Нурофена), необходимо увеличить прием жидкости с контролем диуреза и начинать купировать ее уже на подходе к цифрам 38 С, для того, чтоб не допускать приема увеличенных доз жаропонижающих препаратов, так как это чревато передозировкой.

При тяжелых формах аденовирусной инфекции вводят внутримышечно человеческий (плацентарный) иммуноглобулин или сывороточный полиглобулин (взрослым по 3-6 мл, детям 0,15-0,2 мл/кг). При отсутствии эффекта введение этих препаратов повторяют на другой день. Проводят дезинтоксикационную терапию (гемодез, реополиглюкин, солевые растворы) При насморке закапывают в нос растворы сосудосуживающих препаратов (эфедрин, нафтизин, галазолин и др.). При назофарингитах применяют фарингосепт, фалиминт и др. При бактериальных осложнениях назначают антибиотики. Больные должны получать полноценное витаминизированное питание, обильное питье.

Источником инфекции является больной человек, который выделяет вирус во внешнюю среду на протяжении всей болезни (1-2 недели). Вирусоносительство чаще всего при сероварах 1, 2, 5 и 6 может быть кратковременным (в период реконвапесценции), транзиторным и длительным (в миндалинах) в течение многих месяцев без клинических проявлений. Путь передачи инфекции воздушно-капельный; в случаях поражения кишечника — фекально-оральный. Заражение облегчается во время купания в плавательных бассейнах. Вирус высокоустойчив во внешней среде. Эпидемические вспышки часты в детских садах, яслях, реже в школах, среди призывников и воинского контингента. В межэпидемический период частота выделения аденовирусов не превышает 5-7% среди всех ОРВИ.

Вакцина против аденовирусных инфекций разрабатывается. В профилактике аденовирусных заболеваний велика роль повышения неспецифической резистентности организма (закаливание, занятие спортом, рациональное питание). Во время эпидемических вспышек лицам, находившимся в общении с больным, применяют интерферон и оксалиновую мазь. Разобщение детей во время вспышек аденовирусных инфекций должно быть не менее 10 дней после выявления последнего больного. В помещениях проводят текущую и заключительную дезинфекцию.

После излечения от аденовирусной инфекции многие отмечают постепенное исчезновение бородавок на теле, что связано с образованием устойчивого общего иммуннитета ко многим ДНК-вирусным заболеваниям, так как аденовирус, в отличие от вируса-гриппа, является ДНК вирусом, а не РНК.

источник

Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

В статье приведены аспекты применение Изопринозина в комплексном леченииострых респираторных вирусных инфекцийв педиатрической практике

Для цитирования. Сичинава И.В. Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике // РМЖ. 2015. No 22 С. 1314–1316.


Введение

Заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) занимает ведущее место в структуре общей инфекционной заболеваемости населения как во всем мире, так и в нашей стране и характеризуется стабильно высоким уровнем [1–3]. Среди детей в возрасте до 17 лет ее уровень составляет более 60 тыс. случаев на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых, в 3,3 раза), в т. ч. гриппом – 979, превышая уровень у взрослых в 2,8 раза). При этом тенденции к снижению заболеваемости ОРВИ не наблюдается [4–6].
Часто болеют дети младшего возраста, которые впервые начинают посещать детские учреждения, – так называемые часто болеющие дети (ЧБД). Иммунитет, формирующийся после перенесенных ОРВИ, вызываемых различными возбудителями, является видо- и типоспецифичным, что обусловливает частое возникновение новых случаев заболевания [7, 8]. Эти дети составляют группу риска развития хронических заболеваний носоглотки, бронхов, легких, респираторного аллергоза и бронхиальной астмы [6, 8, 9].
Известно, что этиологические формы ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, риновирусная и другие инфекции) отличаются клиническим полиморфизмом, имея в то же время сходные эпидемиологические и иммуно-патогенетические закономерности. Общим для всей группы болезней является преимущественное поражение слизистых оболочек дыхательных путей, что обусловливает сходные подходы к организации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. В тех случаях, когда система защиты организма функционирует удовлетворительно, инфекционный процесс прерывается или не сопровождается развитием выраженных клинических проявлений, поскольку адекватность защитных механизмов способствует быстрой инактивации и элиминации возбудителя, восстановлению нарушенных функций и выздоровлению [3, 6–8].
В то же время при нарушениях неспецифической защиты и функции иммунной системы происходит активная репродукция возбудителя, при этом продукты его взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками попадают в кровь, обусловливая быстрое развитие заболевания, часто с развитием осложнений.
Для лечения ОРВИ назначают в основном симптоматические и патогенетические средства, спектр противовирусной активности химиопрепаратов, разрешенных для применения в детской практике, достаточно узок. Немногочисленным является ряд лекарственных средств (ЛС), способных активизировать неспецифическую резистентность детского организма, – в первую очередь интерфероны и их индукторы, а также адаптогены различного происхождения. Нередко назначаемые ЛС (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты) способствуют развитию дисбаланса иммунной системы и утяжелению повторных заболеваний. Эта ситуация особенно характерна для детей, относящихся к категории ЧБД. В последнее время появились сообщения об иммуносупрессирующем действии возбудителей герпетических инфекций, нередко персистирующих в организме этих детей [4, 5, 10, 11].
Существенный интерес представляет противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс), разрешенный для применения у детей в возрасте 3-х лет и старше. Клинические исследования показали, что он хорошо переносится пациентами, практически не сопровождается развитием нежелательных явлений, что, вероятно, обусловлено близостью (родственностью) составляющих препарата эндогенным веществам, обнаруженным в организме [12, 13].
В 2011 г. Изопринозин зарегистрирован в РФ как препарат для лечения гриппа и других ОРВИ. Изопринозин – синтетический аналог инозина, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает его биодоступность для лимфоцитов и таким образом усиливает его иммуномодулирующие свойства [2, 4].
Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни. Одновременно Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма ко всем типам вирусов.
Цель исследования – анализ литературных данных о применении Изопринозина в лечебной практике в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ у взрослых и детей.

Механизм действия препарата
Изопринозин производства «Тева Фармацевтические предприятия» Лтд. (Израиль) разрешен для применения на территории РФ у детей и взрослых в качестве иммуномодулятора с противовирусной активностью. В его состав входят: комплекс инозина (гипоксантин-рибозид), параацетил аминобензойная кислота (ацедобен); N,N-диметиламино-2-пропанол (димепранол) в соотношении 1:3.
Установлено, что действие ЛС основано на его способности восстанавливать и усиливать деятельность клеток иммунной системы. Препарат повышает способность организма противостоять инфекциям, обладая как противовирусным (подтверждено in vivo и in vitro), так и иммуномодулирующим действием.
Продемонстрировано, что иммуномодулирующая активность Изопринозина обусловлена в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Препарат ускоряет дифференцировку костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-клетки, усиливая их пролиферативную активность, повышая функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов, стимулируя образование цитокинов, в частности интерлейкинов-1 и 2 и интерферонов, усиливая продукцию антител В-клетками а также хемотаксическую и фагоцитарную активность макрофагов [14, 15].
Как известно, инозин, являясь природным пуриновым соединением, присутствующим в пище, входит в состав ряда жизненно важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (аденозинтрифосфат, гуанозинтрифосфат) и циклических пуриновых нуклеотидов и принимает участие во многих процессах, происходящих в живом организме. Изменяя стереохимическую структуру клеточных рибосом, препарат нарушает синтез вирусных белков, тем самым тормозит репликацию и репродукцию вирусов, повреждая их генетический аппарат [14, 15].
Доказано, что препарат имеет высокую биологическую доступность, быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови после орального введения макакам–резус достигается через 1 ч, его компоненты DIP (N,N-диметиламино-2-пропанол) и PAcBA (p-ацетамидобензойная кислота) были выявлены в моче в дозе 94–100% от дозы препарата, введенного в/в, что свидетельствует о быстром и практически полном всасывании препарата из желудочно-кишечного тракта [14].
Подобные результаты были получены у людей. После попадания в организм компоненты Изопринозина быстро подвергаются метаболизму. Метаболитами инозина являются: гипоксантин, ксантин, мочевая кислота, аллантоин, аденин, аденозин и гуанозин гуанин; PAcBA и DIP-N. Период полувыведения инозина – 50 мин, а второй составляющей комплекса – 3–4 ч. При приеме 4 г препарата в день через 24 ч с мочой выводится 84% PAcBA и его метаболитов. С мочой выводится 94% нативного DIP и DIP-оксида. 50% DIP выводится из организма через 3,4 ч, PAcBA элиминируется через 40 мин. 30% PAcBA выделяется в нативном виде, 44% – в виде метаболитов.
Препарат применяется перорально в дозе 50 мг/кг/сут в 3–4 приема. В среднем взрослым назначается по 6–8 таблеток/сут, детям – по 1 таблетке на 10 кг массы тела. При тяжелой форме заболевания доза может быть увеличена до 100 мг/кг/сут и разделена на 4–6 приемов. Продолжительность терапии – 7–10 дней. С профилактической целью препарат назначают в той же дозе 2 р./сут в течение 1–2 нед.
К настоящему времени в доклинических исследованиях показана низкая токсичность препарата [16–19].
Противовирусные свойства Изопринозина были продемонстрированы R. Muldoon et al. в 1972 г., когда были опубликованы данные о наличии у препарата, вводимого пер­орально или интраперитонеально, свойств, ингибирующих инфекционные свойства вирусов гриппа типов А, В и герпеса на культуре клеток (первичная почка макаки–резус), а также при заражении животных (мышей), и отсутствие таковых по отношению к парагриппозному вирусу, рино- и аденовирусам [20].
H. Ohnishi et al. (1982) выявили, что инозин пранобекс, проникая в клетки мыши, инфицированные вирусами гриппа, штамм А/Kumamoto/Y5/57 (INFV), угнетает трансляцию вирусных РНК и восстанавливает активность клеточных систем транскрипции и трансляции, подавленных в ходе вирусной инфекции, что подтвердило своеобразные противовирусные свойства этого ЛС [21].
Было установлено отсутствие отрицательного влияния на продукцию противогриппозных антител, на синтез РНК и ДНК клетки, доказана протективная роль препарата по отношению к функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Установлена способность Изопринозина оказывать протекторное действие в отношении РНК и ДНК клетки без ингибиции антителообразования. Таким образом, выявлен двойной механизм его действия – противовирусный и иммуномодулирующий. При этом, по мнению исследователей, именно иммуномодулирующему действию принадлежит ведущая патогенетическая роль [22].
S. Pancheva et al. (1990) было продемонстрировано, что совместное применение Изопринозина с этиотропным средством – римантадином на клеточной культуре из фибробластов куриных эмбрионов и в экспериментальных наблюдениях на мышах оказывает защитный эффект по отношению к вирусу гриппа типа A/Aichi(H3N2), превышающий сумму эффектов каждого из препаратов в отдельности, что свидетельствует о синергичном действии этих ЛС. Это позволяет совершенствовать схемы комбинированной терапии гриппа с использованием Изопринозина [23].
Специалистами НИИ гриппа РАМН РФ было доказано наличие у Изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в т. ч. типа В и птиц подтипа H5N2, парагриппозного вируса, но менее выраженной по отношению к аденовирусу [24].

источник

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей и взрослых по своей частоте и эпидемической распространенности занимают первое место среди всех болезней. Дети разного возраста в норме 2–3 раза в год болеют ОРЗ.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей и взрослых по своей частоте и эпидемической распространенности занимают первое место среди всех болезней. Дети разного возраста в норме 2–3 раза в год болеют ОРЗ. Частота респираторных заболеваний может быть объяснима многообразием вирусов и пневмотропных возбудителей бактериального происхождения. За последние 30 лет, благодаря развитию миробиологии, генно-инженерных методов, произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы, выставляя ребенку диагноз острой респираторной вирусной инфекции, мы были уверены, прежде всего, в наличии хорошо изученных и известных возбудителей — таких как грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус (РСВ), риновирус, то на сегодняшний день следует учитывать и внутриклеточных возбудителей — хламидий и микоплазм, вирусов группы герпеса, других возбудителей — легионелл, бокавирусов (табл. 1).

Выделенных возбудителей объединяет легкость передачи, способность к изменчивости и нестойкость постинфекционного иммунитета. Исходя из этих соображений, до получения результатов лабораторных исследований, очевидно, целесообразнее употреблять более обобщенный термин «ОРЗ» — «острое респираторное заболевание» или «РЗ» — «респираторное заболевание».

Ежегодно эпидемиологический состав вирусов меняется. В среднем, насчитывается более 200 видов респираторных вирусов: гриппа, парагриппа, РСВ, адено-, рино-, корона-, энтеровирусы. Доля респираторных вирусов может быть различной и зависит нередко от географических особенностей той или иной страны или города. Так, в Калифорнии преобладают риновирусы (30–50%), в России — на долю гриппа приходится 30–50%, в период эпидемии этот показатель увеличивается [1, 2]. По данным Санкт-Петербургской государственной медицинской академии по частоте инфицирования грипп составляет 15% (тип А — 12%, В — 3%), парагрипп — до 50%, аденоинфекции — до 5%, РСВ — 4%, микоплазма — 2,7%, энтеровирусы — 1,2%, смешанные инфекции — около 23% случаев [3]. У детей первого полугодия жизни 70% бронхиолитов обусловлены РСВ. После перенесенной тяжелой РСВ инфекции возможно развитие рецидивирующего течения, которое резко увеличивает вероятность развития бронхиальной астмы [4].

От каких факторов зависит инфицирование теми или иными возбудителями Можно перечислить основные: возраст, частота заболеваний, уровень поражения слизистых респираторного тракта (верхних дыхательных путей (ВДП), нижних дыхательных путей (НДП)), сезонность, состояние лимфоглоточного кольца и слизистых полости рта. Для детей раннего возраста большую роль играет преморбидный фон и тесный контакт с инфицированными родителями.

Особую группу составляют «часто болеющие дети» (ЧБД), для которых характерен смешанный характер течения и большая частота эпизодов респираторных заболеваний в течение года.

Частые респираторные заболевания у ребенка — хорошо это или плохо Ответ на данный вопрос не может быть однозначным, и в этом случае вполне закономерно существование противоположных мнений. С одной стороны, респираторные заболевания способствуют формированию иммунитета. С другой стороны, рецидивирующие заболевания нижних дыхательных путей, особенно у детей первых трех лет жизни, определенно связаны с развитием бронхоспазма к 7 годам. Однако частые респираторные заболевания приводят к повышению сенсибилизации организма и развитию хронической патологии (бронхиальной астмы, аденоидитов, тонзиллитов, синуситов, обструктивных бронхитов, рецидивирующего синдрома крупа), которые, в свою очередь, способствуют формированию функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы [5–7].

Клинические симптомы острых респираторных заболеваний во многом схожи: гипертермия, катаральные явления (насморк, кашель), головная боль, гиперемия зева, конъюнктивит, увеличение регионарных лимфоузлов, боли в животе, рвота, артралгии.

Несмотря на схожую клиническую картину, имеются и определенные различия, как в клинических симптомах, так и в продолжительности инкубационного периода. Так, для гриппа инкубационный период может быть очень коротким от 2–5 часов до 7 суток. Грипп является острым инфекционным заболеванием с коротким инкубационным периодом, внезапным началом, выраженной интоксикацией. Клиника риновирусной инфекции развивается спустя 10–12 часов. При аденовирусной инфекции и заболеваниях внутриклеточной этиологии инкубационный период может быть более продолжительным — от 2 до 14 дней. Для герпесвирусных инфекций инкубационный период может быть различным по продолжительности — от 1–2 суток до трех недель.

Известно, что возбудители имеют определенный тропизм к отдельным участкам слизистой респираторного тракта, тем самым определяя основную симптоматику заболевания. Так, для вируса гриппа свойственно поражение эпителия верхних (задняя стенка глотки) и нижних (трахеобронхит) дыхательных путей, включая паренхиму легких (пневмонию). РСВ инфекция чаще поражает детей второго полугодия жизни с развитием бронхообструкции и бронхиолита. Для аденовирусной инфекции, наряду с обильным серозным отделяемым при кашле, характерно наличие конъюнктивита, полиаденита, возможна гепатомегалия. При парагриппозной инфекции у детей в возрасте 6–18 мес жизни чаще поражается слизистая гортани, именно поэтому они чаще госпитализируются в стационар с обструктивным ларингитом (синдромом крупа). Риновирусная инфекция преимущественно поражает слизистую носа с развитием насморка, чихания, заложенности носа.

Лихорадочный период при острых респираторных вирусных инфекциях также различный: при гриппе — гипертермия (38–40 °C) — 1–2 дня, парагриппе — 37,5–38 °C (до 5 суток), аденовирусной инфекции (лихорадочный период с размахами до 38–39 °C в течение двух недель). При риновирусной инфекции температурная реакция незначительно выражена, чаще субфебрильная.

Хламидийная и микоплазменная инфекции характеризуются кашлем «коклюшеподобного» характера, с одновременным увеличением лимфоузлов, нередко конъюнктивитом. Температурная реакция чаще не выражена. Заболевания хламидийной и микоплазменной этиологии нередко носят рецидивирующий характер, сопровождаются функциональными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем [8].

Нередко заболевания вирусной и внутриклеточной этиологии сопровождаются активацией эндогенной микрофлоры (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, S. viridans) либо присоединением грам­отрицательных возбудителей типа H. influenzae, Moraxella catarrhalis.

Осложнения бактериального характера (синуситы, отиты, пневмонии) возникают у детей раннего и пубертатного возраста и связаны с особенностями развития иммунной системы. Лимфоглоточное кольцо с момента рождения у ребенка играет огромную роль и выполняет защитную функцию от респираторных вирусов, бактерий, грибов. Ранний возраст отличается своеобразием функции иммунной системы. В этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты с превалирования Th2 ответа, свойственного новорожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1 ответ, свойственный взрослым [9]. У детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями имеет место дисфункция микробиоциноза и местного иммунитета слизистой рото- и носоглотки. К особенностям иммунной системы ЧБД следует отнести нарушение процессов интерферонообразования, снижение уровня секреторного иммуноглобулина (sIgA), лизоцима, снижение В клеточного и Т-клеточного иммунитета [10].

Читайте также:  Заложенное ухо при аденовирусной инфекции

Известно также и негативное влияние частого использования антибактериальных препаратов у ЧБД, которые подчас назначаются без предварительного обследования, формируя не только сенсибилизацию, но и дисбактериоз и резистентность выделенной микрофлоры.

Лечение ОРЗ. Основные группы препаратов

Антибактериальная терапия. Основ­ными показаниями для назначения антибиотиков является риск развития бактериальных осложнений: ранний детский возраст, гипертермия более трех дней, болевой синдром при развитии отита, подозрение на пневмонию.

Практика показала, что для успешного лечения детей необходимо знание микробиологических и серологических результатов, без учета которых возможно формирование тяжелых и хронических форм заболеваний из-за нерационального по продолжительности курса антибактериальной терапии. В связи с риском развития тяжелых осложнений, особенно у детей раннего возраста и новорожденных, значительно ограничены показания для многих групп антибиотиков: аминогликозидов (ото- и нефротоксичность), хлорамфеникола (апластическая анемия), сульфаниламидов и ко-тримоксазола (ядерная желтуха), цефтриаксона (ядерная желтуха). Нежелательные реакции отмечены при приеме эритромицина (тошнота, рвота) [11].

За последние 20 лет, благодаря смене грамположительной микрофлоры на грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, на фармацевтическом рынке появились новые антибактериальные средства (защищенные бета-лактамные антибиотики — цефалоспорины, макролиды, карбапенемы, гликопептиды, фторхинолоны). Следует также учитывать рост резистентности стафилококков, пневмококков, гемофильных палочек и других грамотрицательных микроорганизмов [11].

Проблема резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам является социальной и рассматривается в различных ее аспектах. В этой связи изучается резистентность микроорганизмов не только в стационарах (например, заболеваний, вызванных метициллинрезистентным стафилококком S. aureus — MRSA, энтеробактериями), но и во внебольничной среде. Наблюдается неблагоприятная тенденция к концентрации резистентных штаммов в детских коллективах (детских домах и детских садах).

По данным Козлова Р. С. (2009), в целом по стране резистентность пневмококков к пенициллину составляет 10%, в то время как в детских домах она достигает 80–90%. В России, в отличие от стран Западной Европы, США, Юго-Восточной Азии, сохраняется благоприятная ситуация с чувствительностью к бета-лактамам, макролидам, фторхинолонам [12].

Не случайно лечение тяжелых госпитальных инфекций требует постоянного мониторинга результатов тестов на чувствительность к антибактериальным препаратам in vitro. Для профилактики возникновения устойчивых штаммов следует каждые 1–2 года производить смену лекарственных средств, наиболее часто используемых в больнице, что уменьшит вероятность появления резистентных штаммов [12].

При развитии у ребенка респираторного заболевания любой инфекционной природы педиатру следует ответить на ряд вопросов:

  • Нужен ли антибиотик
  • Какой антибиотик следует использовать, каковы пути его введения в организм
  • Какова продолжительность курса терапии
  • Каковы критерии излеченности

Принципы выбора эмпирического антибиотика базируются на знании основных возбудителей как в стационаре, так и в амбулаторной практике. Перед назначением антибиотика следует оценить «факторы со стороны больного» и ряд «факторов возбудителя».

  • аллергологический анамнез;
  • состояние функции печени и почек;
  • наличие сопутствующих заболеваний;
  • прием других лекарственных средств;
  • тяжесть болезни;
  • возраст;
  • локализация патологического процесса;
  • у сексуально активных девочек оценивают прием контрацептивов.
  • вероятный возбудитель (вирус или бактерия);
  • чувствительность микроорганизма к противомикробным средствам.

Известно, что эффективность проводимой терапии во многом зависит от знания основных патогенов сегодняшнего дня. С 2000 года нами ежегодно проводится скрининг основных возбудителей на основе комплекса серологических и микробиологических методов. За этот период времени было обследовано более двух с половиной тысяч детей и более 300 взрослых. Исследование проводили на базе Морозовской больницы г. Москвы, РГМУ, МНИИЭМ им. Н. Г. Габричевского МЗ РФ, НИИ физико-химической медицины Минздравмедпрома РФ. Серологическая диагностика проводилась методом иммуноферментного анализа (ИФА) у детей (амбулаторно и в стационаре) с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных петей, ЛОР-органов. Иммуноферментная диагностика включала определение иммуноглобулинов классов IgG и IgM для следующих инфекций: хламидиоза (Ch. pneumoniae, Ch. trachomatis, Ch. psittaci), микоплазмоза (M. pneumoniae, M. hominis), токсоплазмоза, вируса простого герпеса 1 го, 2 го типа (Herpes simplex Type 1, Herpes simplex Type 2), ВЭБ — вирус герпеса 4 го типа (Epstein-Barrvirus Human herpes Type 4), вирус герпеса человека 5 го типа (Cytomegalovirus, Human herpes Type 5). Всего было обследовано 516 детей разного возраста, выделено 810 возбудителей.

На рис. 1 представлена тенденция преобладающих возбудителей последних четырех лет (с 2007 по 2010 гг.).

При оценке изменений в структуре возбудителей, которые происходили с 2000 года, было выявлено уменьшение преобладающих в то время внутриклеточных возбудителей и увеличение герпесвирусных. Эти изменения происходили благодаря активному внедрению макролидов для лечения хламидийных и микоплазменных инфекций с конца прошлого века. С 2004 года происходит увеличение количества детей с герпесвирусным инфицированием. На рисунке данная тенденция сохраняется (2007–2010 гг.): преобладают ВЭБ и ЦМВ инфекции. Данная тенденция должна учитываться, так как ряд заболеваний имеет смешанную этиологию, без четкого знания которой невозможен грамотный выбор терапии.

Учитывая основные требования, предъявляемые к назначению антибактериальных препаратов, наиболее эффективными и безопасными для детей принято считать группу аминопенициллинов, цефалоспоринов и макролидов.

Амоксициллин — полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, угнетающий синтез бактериальной стенки. Оказывает воздействие не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы. Амоксициллин в настоящее время по-прежнему продолжает рассматриваться как препарат первой линии при бронхитах, пневмонии, синусите, тонзиллите, среднем отите [13, 14]. Механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к бета-лактамам связан с продукцией бета-лактамаз широкого спектра, разрушающих бета-лактамное кольцо. Для преодоления резистентности в настоящее время используются комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотик и ингибитор бета-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам).

В педиатрической практике известны также и нежелательные действия клавуланата на систему пищеварения (диарея, диспептические явления), на долю которых приходится 18–20%. «Защищенные» аминопенициллины — амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, согласно рекомендациям ВОЗ и Минздрава РФ, включены в Перечень необходимых и важнейших лекарственных средств РФ и стандартов лечения больных. В последние годы, благодаря инновационной технологии, в основе которой происходит равномерная дисперсия частиц по новой технологии «Солютаб», был создан ряд препаратов: Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб.

Данная технология позволяет повысить всасывание клавулановой кислоты до 62–66%, а действующее вещество в неизмененном виде максимально всасывается в зоне воспаления [15, 16]. Амоксицилли/сульбактам (Трифамокс ИБЛ) выпускается для детей в виде суспензии, расширяет спектр активности амоксициллина за счет устойчивых к нему штаммов, связывается с белками плазмы и проявляет синергизм с другими бета-лактамными антибиотиками. Сульбактам обладает большей устойчивостью к изменениям pH-среды, чем клавуланат, по этой причине его следует применять у часто болеющих детей [15, 16].

Цефалоспорины относятся к бета-лактамным антибиотикам широкого спектра действия. Выделяют 4 поколения цефалоспоринов для парентерального введения и перорального приема (табл. 2).

Для выбора правильной этиотропной терапии необходимо ориентироваться в некоторых различиях спектра цефалоспоринов. Цефалоспорины I поколения проявляют чувствительность в основном к стрептококкам (S. pneumoniae, S. pyogenes) и стафилококкам. По уровню антипневмококковой активности они уступают цефалоспоринам последующих поколений и аминогликозидам. По этой причине спектр их применения ограничен.

Спектр действия цефалоспоринов II поколения шире: они более активны в отношении стафилококков, а также грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis, Klebsiella spp.). На практике цефалоспорины II поколения активно применяют при пневмониях, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи и мягких тканей.

Парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон — 50–100 мг/кг/сут в 3–4 введения) проявляют высокую активность в отношении стрептококков, стафилококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий, H. influenzae, M. catarrhalis. C учетом спектра действия их рекомендуется применять при тяжелых инфекциях: пневмонии, менингите, сепсисе, нозокомиальных инфекциях. Цефалоспорин IV поколения (цефепим) по своим базовым характеристикам близок к цефалоспоринам III поколения. Отличие заключается в способности цефепима проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивости к гидролизу хромосомными бета-лактамазами. Поэтому цефепим проявляет высокую активность в отношении P. aeruginoza, а также в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Providencia stuartii).

Из пероральных цефалоспоринов на сегодняшний день в нашей стране и за рубежом хорошо зарекомендовал себя пероральный цефалоспорин III поколения — цефиксим (Супракс) [17]. Обладая широким спектром действия, применяется в амбулаторной и стационарной практике при заболеваниях ЛОР-органов, дыхательных путей (верхних и нижних), заболеваниях мочевыводящих путей.

Макролиды являются на сегодняшний день практически единственной группой антибиотиков, в отношении которой высокочувствительны внутриклеточные инфекционные агенты. Макролиды обладают уникальной способностью к концентрации в тканях и очагах воспаления, причем наиболее интенсивно они накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, легких, плевральной жидкости, органах малого таза, суставах. Макролиды целесообразно применять не только при внутриклеточных инфекциях (хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной и т. д.) этиологии, а также при смешанных вариантах. К ним высокочувствительны стрептококки, пневмококки, стафилококки, хламидии, микоплазмы, легионеллы, гонококки; умеренно чувствительны энтерококки, Helicobacter pylori, боррелии, микобактерии (кроме M. tuberculosis), токсоплазма, анаэробы; гемофильная палочка к большинству препаратов слабочувствительна. Устойчивы к макролидам метициллинрезистентные стафилококки, E. faecium, Enterobacnteriaceae, P. aeruginosae, Acinetobacter.

Макролиды представлены тремя группами:

  • I группа — 14 членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин);
  • II группа — 15 членные (азитромицин);
  • III группа — 16 членные (джозамицин, спирамицин, мидекамицин).

Суточные дозы и кратность введения макролидов:

  • азитромицин 10 мг/кг/сут 5–10 сут однократно;
  • джозамицин 30–50 мг/кг/сут/ в 3 приема;
  • кларитромицин 7,5–15 мг/кг/сут в 2 приема;
  • мидекамицин 30–50 мг/кг/сут в 3 приема;
  • роксимтомицин 5–8 мг/кг/сут в 2 приема;
  • эритромицин 40–50 мг/кг/сут в 3–4 приема.
  • кларитромицин 7,5 мг/кг (не более 1 г) в 2 введения детям старше 28 дней;
  • эритромицин 40–50 мг/кг/сут в 3 введения (92%).

В России на протяжении 20 последних лет накоплен огромный опыт применения азитромицина (Сумамеда) — первого представителя группы 15 членных макролидов (азалидов). Одними из первых работ были работы, которые касались лечения заболеваний ЛОР-органов (отитов, тонзиллита, фарингита). Позднее появились работы по активному применению азитромицина при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. В последние годы значительно расширились рамки применения азитромицина при таких заболеваниях как коклюш, скарлатина, инфекции кожи и дерматозы, кишечные инфекции. Широкое применение азитромицина можно объяснить активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных кокков. Однако наибольшую популярность азитромицин получил в связи с особой чувствительностью к внутриклеточным патогенам (Chlamydia trachomatis, Ch. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila), простейшим (Toxoplasma gondii), спирохетам (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi), рикетсиям (Bartonella henselae).

Еще одним положительным феноменом, описанным в последние годы, следует считать иммуномодулирующий эффект макролидов [18]. Это воздействие складывается из ряда этапов. Так, азитромицин способен подавлять продукцию интерлейкина-8 (провоспалительного цитокина), тем самым способствуя дегрануляции нейтрофилов и лизису бактерий. Макролиды повышают продукцию интерлейкина-10 (противовоспалителиного цитокина), снижают образование медиаторов воспаления [18].

В проведенных нами ранее сравнительных исследованиях была показана эффективность макролидов у детей с хламидийной инфекцией. Наиболее высокой она была у джозамицина (96,5%), азитромицина (93,4%), мидекамицина (93,4%), рокситромицина (92%), клиндамицина (93,4%) и кларитромицина (92%). Наименее результативен был эритромицин (56%).

Джозамицин относится к 16 членным макролидам, созданным на основе технологии «Солютаб» — диспергируемых таблеток, обеспечивающих равномерную дисперсию частиц действующего вещества. Джозамицин в настоящее время активно применяется при заболеваниях ЛОР-органов (ангине, в том числе стрептококковой), скарлатине, отитах, синуситах, инфекциях нижних дыхательных путей — бронхитах, пневмонии, обусловленной внутриклеточными возбудителями, коклюше, инфекциях кожных покровов и мягких тканей, инфекциях мочеполовой системы, в стоматологии [19, 20].

Противовирусная терапия

У детей арсенал средств, используемых для лечения респираторных заболеваний вирусной этиологии, ограничен. На сегодняшний день для лечения и профилактики гриппа Всемирной Организацией Здравоохранения рекомендовано применение препаратов только этиотропного действия: блокаторов ионных каналов (римантадин, амантадин) и ингибиторов нейраминидазы (осельтамивир и занамивир).

Ремантадин у нас в стране начал применяться с 1975 года для лечения гриппа А. Многочисленные исследования изучения клинической и профилактической эффективности Ремантадина свидетельствуют об уменьшении интоксикации, катаральных явлений, уменьшении общей продолжительности заболевания, тяжести течения более чем на 50% [21]. Резистентность к препарату формируется чаще при лечении в терапевтической дозе и равна 10–20%. У современных пандемических вирусов гриппа H1N1 выявлено две мутации во фрагментах белка М2, в связи с чем ВОЗ и Минздравсоцразвития РФ не рекомендуют применение римантадина (Орвирема в сиропе для детей) в пандемический период.

Осельтамивир — первый ингибитор нейраминидазы, по сравнению с Релензой обладает более высокой биодоступностью (30–100%) [22]. Клиническое исследование по применению осельтамивира показало его высокую эффективность при раннем приеме препарата — в первые 36 часов. Прием осельтамивира в качестве профилактического средства не рекомендован и связан с возможным развитием побочных осложнений (диареей, тошнотой, болями в животе и развитием отита) [23].

Арбидол относится к противовирусным препаратам, сходным по механизму действия с предыдущими. Арбидол, в отличие от амантадина и римантадина, ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, он действует на ранних стадиях вирусной репродукции. Арбидол подавляет репликацию вируса гриппа А на 80%, В на 60% и С на 20% и может применяться у детей с двухлетнего возраста [24].

Препарат относится еще и к индукторам интерферона, способствуя повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Применяется при гриппе в качестве профилактического средства и для лечения, предотвращая тяжелое течение, продолжительность заболевания и сокращая частоту осложнений. Арбидол совместим с другими противовирусными препаратами, антибиотиками.

Интерферонопрофилактике гриппа в прежние годы в литературе было посвящено много работ. Ранее проводилось распыление интерферона в носовые ходы для профилактики гриппа и других ОРВИ, однако он быстро выводится из респираторного тракта благодаря действию реснитчатого мерцательного эпителия. В последние годы активно применялся препарат Анаферон детский для лечения и профилактики ОРЗ, препараты рекомбинантного интерферона (Виферон). Интерфероны активно используются при респираторных вирусных заболеваниях — гриппе, парагриппе, РСВ и аденовирусных инфекциях, риновирусных инфекциях.

В последние годы для лечения детей с ОРВИ, а также герпесвирусными заболеваниями стал активно применяться инозин пранобекс. В настоящее время на фармацевтических рынках присутствует более 10 наименований препарата: Isiorinosine, Groprinisin, Immunovir и др. Инозин пранобекс (Изопринозин®) относится к метаболитам натуральных пуринов.

Противовирусное действие инозина пранобекс связано с подавлением репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки и изменением ее стереохимического строения. Иммуномодулирующий эффект обусловлен стимуляцией функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров. Препарат увеличивает продукцию интерлейкинов, стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает синтез антител, инициирует продукцию интерферонов, уравновешивает баланс клеточного и гуморального иммунитета.

Рекомендуемая доза взрослым — 6–8 таблеток в день. Детям — 50 мг/кг массы тела в сутки в 2–4 приема в течение 5–10 дней (при необходимости суточную дозу препарата увеличивают до 100 мг/кг). При герпесвирусных инфекциях проводят несколько курсов по 10 дней (1–2–3).

Инозин пранобекс изучался у детей в комплексной терапии ОРВИ, при бронхиальной астме, у больных с атопическим дерматитом [25–27]. Применение инозина пранобекс у ЧБД после санации очагов хронической инфекции снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза, частоту рецидивирующего бронхита в 2,3 раза и хронического фарингита — в 2,5 раза. Впоследствии у этих детей значительно сокращался прием антибактериальных препаратов [27].

Как уже было сказано в начале статьи, одними из основных патогенов у детей с респираторными заболеваниями на сегодняшний день становятся герпес-вирусы, в лечении которых большинство врачей испытывают определенные трудности. В этом отношении инозин пранобекс (Изопринозин) в течение последних лет применяется у больных герпес-вирусами (герпесом 1 го, 2 го типа, ВЭБ и ЦМВ) [28].

Нами было проведено изучение сравнительной эффективности противовирусных препаратов (ацикловир, Арбидол, иозин пранобекс и индуктора интерферона — циклоферона) у 115 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта, у которых было подтверждено герпесвирусное инфицирование (рис. 3). В исследование были включены дети от 1 года до 15 лет. Основные диагнозы детей представлены в табл. 3.

У большинства ЧБД преобладали ОРЗ (46%) и бронхиты (38,3%), у которых также имела место и ЛОР-патология (44,8%).

Всем детям было проведено серологическое обследования для подтверждения герпетических (герпес 1-го, 2-го типа, ЦМВ, ЭБВ, герпес 6-го типа) и внутриклеточных (хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной) инфекций.

Как видно на рис. 2, большинство детей с респираторной патологией было инфицировано герпес-вирусами (ЭБВ — 63,5%, ЦМВ — 59,1%).

Меньше детей было инфицировано герпес-вирусами 1-го, 2-го и 6-го типа (соответственно 33,9% и 8,7%). Следует отметить, что для детей любого возраста характерно было смешанное инфицирование (герпесвирусное + внутриклеточное) (рис. 3).

У 58 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта герпесвирусной (смешанной) этиологии нами было проведено лечение следующими препаратами: ацикловиром (14), арбидолом (12), изопринозином (22), циклофероном (10). Группы детей были рандомизированы по возрасту и основным диагнозам. Выбор данных противовирусных препаратов был обусловлен выделенными герпесвирусами:

  • Изопринозин (инозин пранобекс) — 50–100 мг/кг в течение 10 дней;
  • Арбидол — 0,05–0,1 × 4 раза в течение 7 дней;
  • Ацикловир — 100 мг × 3 раза — 7 дней;
  • Циклоферон (меглумина акридонацетат) — 150 мг (по возрасту 1–3 таблетки в день) по схеме: 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й, 22-й дни.

Результаты проведенного лечения нами были оценены через два месяца по динамике серологических показателей (рис. 4).

Как показали проведенные исследования, лучший результат был получен при лечении детей Изопринозином (эффект составил 77%). При лечении другими препаратами он был значительно ниже: Ацикловир (50%), Арбидол (33%), Циклоферон (30%). Очевидно, для лечения детей с герпесвирусными и смешанными инфекциями одним из препаратов выбора в настоящее время следует считать инозин пранобекс.

Перспективным с нашей точки зрения является применение Изопринозина у детей раннего возраста в лечении различных форм герпесвирусных заболеваний, особенно в связи со скорым появлением суспензионной формы.

Читайте также:  Неспецифическая и специфическая профилактика аденовирусной инфекции

Таким образом, острую респираторную инфекцию на сегодняшний день действительно можно назвать многоликой с позиции этиологических факторов. Именно знание последних будет определять выбор противовирусной, антибактериальной или комбинированной терапии.

  1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002. 70 с.
  2. Зайцев А. А., Синопальников А. И. Рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций // Consilium Medicum. 2010. Т. 10. № 10, с. 80–86.
  3. Романцов М. Г., Сологуб Т. В., Шульдякова О. Г. Грипп и ОРВИ у детей. Современные подходы к терапии и экстренной профилактике // Consilium Medicum. Педиатрия. 2007. № 2, с. 18–22.
  4. Valkonen H., Waris M., Ruohola A. et al. Recurrent wheezing after respiratory syncytial virus or non-respiratory syncytial virus bronhiolitis in infancy: a 3 year follow-up // Allergy. 2009. V. 64. P. 680–686.
  5. Иванова Н. А. Часто болеющие дети // Русский медицинский журнал. 2008, т. 16, № 4, с. 183–185.
  6. Самсыгина Г. А., Коваль Г. С. Часто болеющие дети. Проблемы диагностики, патогенеза и терапии // Детский врач. 2008, № 6, с. 5–10.
  7. Булгакова В. А., Балаболкин И. И., Ушакова В. В. Современное состояние проблемы часто болеющих детей // Педиатрическая фармакология. 2007, т. 4, № 2. с. 48–52.
  8. Савенкова М. С., Савенков М. П. Антибактериальная терапия респираторного хламидиоза у детей // Consilium Medicum. Педиатрия. 2007, № 2, с. 30–35.
  9. Майкл Гриппи. Патофизиология легких. Изд. 2 е. М.: Из-во «Бином» 2005, 303.
  10. Вавилова В. П., Перевощикова Н. К. Образовательная программа для педиатров и врачей общей практики «реабилитация часто болеющих детей». Издатель: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2004, 24.
  11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерпии. Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. М.: 2002, 381.
  12. Козлов Р. С. Резистентность к антимикробным препаратам как реальная угроза национальной безопасности /В сб. трудов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2009, т. 1, с. 225–232.
  13. Страчунский Л. С., Решедько Г. К. Рекомендации по оптимизации антимикробной химиотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями в ОРИТ: Пособие для врачей. Смоленск: Богес, 2002.
  14. Моисеев С. В. Место защищенных аминопенициллинов в лечении внебольничных инфекций // Клин. фармакол. 2007, т. 16, № 2, с. 33–36.
  15. Зайцев А. А., Колобанова Е. В., Синопальников А. И. Внебольничные инфекции дыхательных путей: место защищенных аминопенициллинов // Лечащий Врач. 2008, № 5, с. 75–79.
  16. Савенкова М. С., Афанасьева А. А., Неижко Л. Ю., Абдуллаев А. К. Опыт применения амоксициллина/сульбактама (Трифамокса ИБЛ®) у часто болеющих детей // Антибиотики и химиотер. 2008, т. 53, № 5–6, с. 35–41.
  17. Савенкова М. С. Значение и место оральных цефалоспоринов III поколения в педиатрической практике // Consilium Medicum. Приложение к журналу Педиатрия. 2007, т. 10, № 2, с. 62–66.
  18. Карпов О. И. Макролиды: новая парадигма — фармакодинамика/иммуномодуляция // Клин. Фармакология и терапия. 2005. № 5. с. 20–23.
  19. Popa G., Gafitanu E. Oral disintegrating tablets. A new, modern, sol >

М. С. Савенкова, доктор медицинских наук, профессор

источник

Введение
Несмотря на определенные успехи в понимании патогенеза атопической бронхиальной астмы и разработке различных терапевтических программ, распространенность заболевания среди детей остается высокой.

Одной из причин отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы является рецидивирующая инфекция. По данным многих исследователей, среди факторов, обусловливающих возникновение и прогрессирование заболевания, важную патогенетическую роль играет острая респираторная инфекция (ОРИ).

Установлено, что влияние вирусов на воздухоносные пути очень многогранно. Одним из важных патогенных механизмов является повреждение эпителия слизистой оболочки бронхов, приводящее к повышению ее проницаемости для аллергенов и поллютантов, а также «обнажающее» сенсорные нервные волокна подслизистого слоя. В результате этого происходит значительное повышение бронхиальной гиперреактивности, что имеет патогенетическое значение не только у больных бронхиальной астмой, но и у здоровых лиц. Известно, что в дебюте бронхиальной астмы у многих детей наблюдались повторные респираторные вирусные инфекции, сопровождающиеся бронхообструктивным синдромом.

Острые респираторные инфекции нередко вызывают обострение многих хронических болезней и могут провоцировать обострение не только бронхиальной астмы, но и атопического дерматита, аллергического ринита. В свою очередь, среди детей с респираторными и кожными проявлениями аллергии значительную группу составляют пациенты, склонные к возникновению частых респираторных инфекционных заболеваний. При иммунологическом обследовании таких детей выявляются признаки функциональной недостаточности различных звеньев иммунной системы, участвующих в защите организма от вирусных и бактериальных инфекций. Они проявляются угнетением интерферонопродуцирующей активности лейкоцитов, нарушениями дифференцировки иммунокомпетентных клеток, тенденцией к снижению уровней иммуноглобулинов классов A и G в сыворотке крови, секреторных иммуноглобулинов.

По данным отечественной и зарубежной литературы в большинстве (90%) случаев, при которых удалось обнаружить возбудителей культуральными, серологическими или молекулярно-генетическими методами, причиной развития острого респираторного заболевания (ОРЗ) служат респираторные вирусы (табл. 1). Если возбудителя не удается обнаружить, ОРЗ, вероятнее всего, вызвано вирусами, которые не удалось выявить при проведении исследования.

Возбудители острых респираторных инфекций (Wenzel R.P., Fowler A.A. , 2006; Куценко М.А., 2010)

Частота Патоген Комментарии
90% Вирус гриппа Быстрый подъем температуры. Озноб. Головная боль. Часто отмечаются миалгии и артралгии. Может развиваться миозит с появлением в моче миоглобина и повышением уровня «мышечных» ферментов (КФК). Возможно развитие гипер-токсических форм. Информация об эпидемии гриппа.
Вирус парагриппа Чаще возникает в период с января по май, с максимумом в феврале-апреле. У детей часто отмечается картина ложного крупа. Кашель грубый, приступообразный, изнуряющий. Шумное дыхание. Осипший голос за счет поражения гортани.
Респираторно-синцитиальный вирус Семейный анамнез. В 20% случаев отмечается боль в ушах. Вспышки в зимне-весенний период. Часто развивается бронхообструктивный синдром
Коронавирусы Течение схоже с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, но отсутствует внезапное начало с быстрым подъемом температуры и ознобами. Выраженные катаральные явления. Конъюнктивит. Лимфаденопатия.
Риновирусы Течение легкое. Симптомы поражения носоглотки. Обильная слизь на задней стенке ротоглотки. Сохраняется нормальная температура или отмечается незначительное ее повышение.
10% B. pertussis,
B. parapertussis
Инкубационный период 1 -3 недели. Чаще отмечается в подростковом и юношеском возрасте. Манифестирует «лающим» пароксизмальным кашлем. Лихорадка не характерна. Выраженный лейкоцитоз со сдвигом вправо.
M. pneumoniae Часто — миалгии, головная боль. Фарингит. В отличие от гриппа — постепенное начало с 2-3-дневным ростом температуры. Вспышки характерны в детских и молодежных коллективах (детские сады, школы, ВУЗы). Часто отмечается выраженная немотивированная слабость.
C. pneumoniae Кашель нарастает постепенно. В предкашлевой период характерна охриплость голоса за счет ларингита и першение в горле вследствие фарингита.

Более 200 вирусов могут вызывать ОРЗ, частота регистрации которых в России ежегодно достигает от 27 до 41 млн. В Москве ежегодно гриппом болеют около 2 млн. человек. Суммарные экономические потери по больничным листам и лечению оцениваются в 40 млрд. руб., составляя 80 % от всех затрат по инфекционным болезням (Маркова Т.П., 2009).

Биологические свойства вирусов, так же как и особенности других микроорганизмов, определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления заболевания. Результаты исследований свидетельствуют, что наиболее частыми возбудителями ОРИ с поражением нижних отделов респираторного тракта являются вирусы гриппа, парагриппа и респираторносинцитиальный вирус. Верхние отделы чаще поражаются коронавирусами, аденовирусами и энтеро- и риновирусами, вирусами простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вирусом Эпштейн-Барр, хотя нельзя полностью исключить их роль в поражении нижних отделов дыхательных путей. Например, в исследовании, проведенном Creer D.D. и соавт. (2006) у пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей частота обнаружения риновирусов составила 33%, а вируса гриппа — только 24%.

При проведении исследований в отсутствие эпидемических вспышек менее чем в 10% случаев у пациентов с неосложненным течением ОРЗ находят бактериальную инфекцию. Доказано участие только следующих микроорганизмов: Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. В настоящее время не доказано, что этиологическими факторами ОРЗ могут являться Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, однако они могут стать причиной развития суперинфекции.

Возраст пациента во многом обуславливает восприимчивость к различным группам вирусов, т.е. и этиология острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой различна в разные возрастные периоды (табл. 2).

Респираторные вирусы как триггеры обострения бронхиальной астмы в различные возрастные периоды (Tuffaha A., Gern J.E., Lemanske R.F., 2000)

Возраст Респираторный вирус
До 5 лет РС-вирус, вирусы парагриппа 1-3 типов, аденовирусы, коронавирус
С 5 до 16 лет Риновирус, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирус
Старше 16 лет Вирусы гриппа, риновирус, РС-вирус

Наиболее значимыми в отношении патологии дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой являются вирусы парагриппа 1-3 типов, гриппа, риновирусы, аденовирусы, РС-вирусы и др. Особая роль в развитии бронхиальной астмы отводится респираторно-синцитиальной (РС) вирусной инфекции. Это обусловлено тем, что РС-вирусная инфекция часто поражает детей первых лет жизни и из-за тропизма этого вируса к эпителию мелких бронхов и бронхиол является наиболее частой причиной бронхиолита. РС-вирусная инфекция способствует сенсибилизации организма к экзогенным аллергенам и часто предшествует развитию приступов бронхиальной астмы. По данным различных авторов, у 25-75% детей, перенесших вирусный бронхиолит в младшем возрасте, впоследствии развивается бронхиальная астма.

Если у детей первых лет жизни наибольшее значение в развитии обструкции бронхов уделяется респираторно-синцитиальным вирусам, то у детей дошкольного возраста — аденовирусам, у детей старшего возраста и подростков — риновирусам и вирусам гриппа, а у детей всех возрастных групп — вирусам парагриппа.

Многолетние наблюдения в нашей клинике подтверждают высокую заболеваемость респираторными инфекциями детей с атопической бронхиальной астмой. Нами было показано, что часто причиной интеркуррентных респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой является инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями (Балаболкин И.И., Булгакова В.А., 2002, 2008). При проведении комплексного обследования обнаружена высокая инфицированность детей с аллергическими болезнями дыхательных путей (бронхиальной астмой, аллергическим ринитом) вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер. Впервые было установлено, что в период обострения бронхиальной астмы и при тяжелом течении болезни отмечается наиболее высокое выявление вирусных и бактериальных инфекционных агентов на слизистой верхних дыхательных путей. Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр в период обострения на фоне незначительного их выделения в целом у детей с астмой, а также более высокое обнаружение антигенов хламидийной и микоплазменной инфекции в период обострения болезни позволило нам предположить о персистенции этих возбудителей на фоне неадекватного иммунного ответа у детей с аллергией. Нами показано высокое инфицирование в целом детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae, но при этом было установлено, что характер инфицирования у пациентов при атопической бронхиальной астме в отличие от детей без аллергической отягощенности имеет хроническую персистирующую форму и склонность к реинфицированию (Булгакова В.А., Зубкова И.В., 2008).

В последние годы группа препаратов, используемых специалистами для профилактики и лечения острых респираторных инфекций (ОРИ) постоянно растет, однако существенного прогресса в результатах лечения пока не отмечено. Возможности этиотропной противовирусной терапии острой респираторной инфекции в педиатрической практике, особенно для лечения пациентов с хроническими заболеваниями, в том числе с бронхиальной астмой, ограничены из-за токсичности большинства противовирусных препаратов. В связи с этим актуальным является разработка новых технологий и методов, сочетающих безопасность и эффективность проводимой терапии и профилактики.

Оптимальным методом иммунопрофилактики и иммунотерапии респираторных инфекций считается специфическая вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, применение иммуномодуляторов микробного происхождения или бактериальных вакцин (Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., 2010). Однако возможности вакцинопрофилактики респираторных инфекций ограничены. Это обусловлено широким этиологическим спектром острых респираторных инфекций, в то время как эффективные и безопасные вакцины разработаны лишь против нескольких респираторных патогенов, таких как вирус гриппа, пневмококк и H. influenzae (тип b). Максимальное снижение заболеваемости респираторной инфекцией может быть достигнуто при сочетании вакцинации и иммунофармакотерапии, применения препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием (Костинов М.П. и соавт., 2007).

В настоящее время использование иммуномодуляторов рассматривают как один из перспективных способов профилактики респираторных инфекций. Известно, что острые респираторные вирусные инфекции часто вызывают депрессию иммунного ответа, что способствует возникновению реинфекции в период выздоровления ослабленного организма. Реинфекция создает дополнительную нагрузку на иммунную систему организма.

Риск реинфекции становится актуальным во время эпидемиологического подъема респираторной инфекции и особенно характерен для детей с хроническими заболеваниями, в том числе с аллергическими болезнями. Разнообразие и изобилие лекарственных средств, применяемых у детей, часто демонстрирует их временную, а иногда и сомнительную эффективность.

Основными требованиями при применении иммунофармакопрепаратов являются наличие у них иммуномодулирующего или иммуностимулирующего свойства, клинически доказанная высокая противовирусная эффективность, предпочтительное природное происхождение, безопасность, отсутствие привыкания, побочных и канцерогенных эффектов. Иммуномодуляторы не должны вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также потенцировать их у других медикаментов. Необходимыми качествами приемлемости препарата также являются предсказуемость схемы метаболизма и путей выведения из организма, хорошая совместимость с другими лекарственными средствами, применяемыми при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Предпочтительными качествами, кроме того, считается возможность легкой доставки препарата в область назначения и возможность его использования непарентеральным путём.

Иммуномодуляторы стимулируют защитные механизмы организма против возбудителей инфекционных заболеваний. В идеале, оптимальными иммуномодуляторами считаются вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме (цитокины) или их синтетические, либо рекомбинантные аналоги. Однако применение цитокинов лимитировано в связи с присущей цитокинам токсичностью, недостаточностью их фармакологического поведения и наличием плейотропных эффектов. Известно, что эффективность экзогенных цитокинов ограничена у лиц со сниженным иммунитетом, в связи с отсутствием соответствующих эффекторных клеток или наличием патогномоничных факторов заболевания, препятствующих активации лимфоцитов. Короткий период полужизни экзогенных цитокинов и необходимость их применения в высоких дозах для достижения терапевтического эффекта стимулирует исследователей к поиску наиболее приемлемых и адекватных иммуномодуляторов, принимающих участие в регуляции иммунных процессов в организме, обладающих хорошей переносимостью. К таким иммуномодуляторам можно отнести синтетические аналоги инозина, предшественниками которых являются природные пурины.

В последние годы большое значение в патогенезе болезней, в т.ч. аллергических, придается персистенции вирусов и других патогенных микроорганизмов (герпесвирусов, хламидии, микоплазмы и др.), способствующей изменению реактивности организма. Установлено, что и вирусы парагриппа, аденовирусы, РС-вирус могут длительное время персистировать в дыхательных путях человека. Полагают, что персистенция респираторных вирусов может вызывать и поддерживать длительное время гиперреактивность бронхов (Busse W.W., Gern J.E., 1997).

Таким образом, представленные данные отражают сложность проблемы профилактики и лечения респираторных инфекций у детей, в том числе с аллергической патологией, в связи с чем, перспективным представляется применение препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием.

Материально-техническое описание метода
К препаратам с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием относится Изопринозин (МНН: инозин пранобекс, Teva Pharmaceutical Industries Ltd).

Изопринозин (инозин пранобекс) зарегистрирован в Российской Федерации как иммуностимулирующее средство с противовирусным действием и разрешен для применения в педиатрической практике (регистрационный номер в РФ -П №015167/01 с датой оформления регистрационного удостоверения от 11.02.10). В ассоциированной ВОЗ международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТС) инозин пранобекс зарегистрирован в группе иммуномодуляторов (L) и противомикробных антивирусных препаратов (J) для системного использования.

Изопринозин выпускается в виде таблеток по 0,5 г активного вещества для приема внутрь. Максимальная концентрация изопринозина достигается через 1 ч после приема 1,5 г препарата, 1-й период полувыведения (50 мин) связан с выведением инозина и проходит с образованием мочевой кислоты, 2-й период полувыведения диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата равен 3-5 ч, при этом метаболиты выводятся почками.

Инозин пранобекс — синтетический аналог инозина, состоит из соли пара-ацетамидобензоевой кислоты и N,N-диметил-амино-2-пропанола и β-изомера инозина в соотношении 3:1, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов, и таким образом, усиливает его иммуностимулирующие свойства. Инозин является природным пуриновым соединением, присутствующим в пище и входящим в состав некоторых важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ) и циклических пуриновых нуклеотидов. Инозин, обладая противовоспалительным, анаболическим, метаболическим, антигипоксическим и антиаритмическим свойствами, принимает участие в регуляции многих физиологических процессов в организме. Инозин пранобекс (изопринозин) восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям, обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтверждено in vivo и in vitro) действием.

Клинические исследования показали, что он хорошо переносится (практически неиммуногенный), что, по-видимому, обусловлено близостью (родственностью) составляющих препарата веществам, обнаруженным в организме.

Согласно инструкции среди побочных эффектов препарата: тошнота, рвота, диарея, гастралгия, обострение подагры, гиперурикемия, головокружение, слабость, головные боли, аллергические реакции. Однако за почти 40 летний период применения лекарственных аналогов инозин пранобекса во всем мире не зарегистрированы случаи серьезных побочных эффектов. При этом из менее 1,5 тыс. зарегистрированных случаев побочных эффектов среди 20 млн. пациентов, принимавших за эти годы препарат, основными были — транзиторное повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче.

Инозин пранобекс обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК. Противовирусное действие инозин пранобекса активно обсуждалось в ранних его исследованиях, и считалось главным свойством препарата. Однако в последующем на основании результатов многочисленных исследований действия препарата было показано, что наряду с антивирусным эффектом инозин пранобекс обладает свойствами иммуномодулятора. Таким образом, этиотропная противовирусная эффективность инозин пранобекса могла быть связана также с иммуномодулирующим действием препарата. По данным зарубежных авторов, после лечения инозин пранобексом клиническое улучшение наблюдалось в 89,6% изученных случаев (1573 из 1754 пациентов), иммунологическое улучшение было достоверно установлено в 93,1% изученных случаев (1273 из 1376 пациентов).

Инозин пранобекс, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышая продукцию лимфокинов, стимулирует выработку интерлейкина IL1, IL2 и IFN-γ и функциональную активность NK-клеток. Инозин пранобекс также потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, тем самым нормализует клеточный иммунитет. В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, нормализует гуморальный иммунитет. При этом происходит повышение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вирус-нейтрализирующих антител. Активизируя функцию иммунокомпетентных клеток, инозин пранобекс опосредованно подавляет синтез вирусной РНК, что сопровождается ингибированием вирусной репродукции.

Читайте также:  Иммунопрофилактика аденовирусной инфекции

Комплексное действие инозина пранобекса объясняет его успешное применение при различных, в том числе трудно поддающихся терапии, инфекционных заболеваниях. В течение многих лет препарат успешно используют для лечения герпесвирусных инфекций, кори, эпидемического паротита, вирусных гепатитов, папилломавирусной инфекции, подострого склерозирующего панэнцефалита и др.

Противовирусная активность Изопринозина (инозин пранобекса) доказана в отношении герпесвирусов: вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр (Симованьян Э.Н. и соавт, 2007). В опытах in vitro и in vivo доказано наличие у препарата умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа, РС-вируса, парагриппозных вирусов (Осидак Л.В. и соавт., 2008). Показано, что инозин пранобекс обладает противовирусным действием в отношении вирусов гриппа А и В. Ингибирующее влияние препарата на репродукцию вирусов гриппа выявлено как при предварительной обработке культуры клеток (профилактический режим), так и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток (терапевтический режим).

Лечебно-профилактическая эффективность Изопринозина (инозин пранобекса), в том числе при наличии осложненного преморбидного фона (у часто болеющих детей, пациентов с аллергией, с хроническими инфекциями ЛОР-органов и респираторного тракта) была продемонстрирована в многоцентровом постмаркетинговом исследовании в рамках программы «Здоровый ребенок», проведенном в 13 городах РФ (2007) с участием 2503 детей в возрасте 1 года и старше с ОРИ. Назначение препарата в терапии ОРИ способствовало сокращению симптомов и общей продолжительности заболевания. Применение Изопринозина способствовало достоверному снижению заболеваемости ОРИ еще до 4 месяцев после одного курса терапии, но увеличение курсов до 3-х статистически значимо уменьшало частоту возникновения повторных случаев респираторных инфекций.

Мета-анализ оценки клинической и иммунологической эффективности инозин пранобекса при респираторных инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов по данным 10 опубликованных исследований, в которых 2500 пациентам (детям и взрослым) инозин пранобекс использовался с лечебно-профилактической целью, свидетельствует об эффективности иммунотерапии инозин пранобексом (Мынбаев О.А. и др.). Показано снижение частоты новых эпизодов ОРИ при профилактическом режиме назначения инозин пранобекса, уменьшение тяжести и укорочение длительности проявления вирусных респираторных инфекции при назначении его в лечебном режиме на фоне восстановления морфофункциональной потенции иммунной системы.

Учитывая иммуномодулирующий и противовирусный эффекты Изопринозина (инозин пранобекса), в частности, при острых респираторных вирусных инфекциях у детей, нами проведена оценка его клинико-иммунологической эффективности при назначении детям с атопической бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями.

Описание и эффективность использования метода
Применение Изопринозина (инозин пранобекса) у детей с атопической бронхиальной астмой для лечения острых респираторных инфекций.
Под нашим наблюдением находилось 60 детей со среднетяжелым персистирующим течением атопической БА в возрасте от 5 до 14 лет. Методом простой рандомизации были сформированы две группы по 30 пациентов: основная группа, получавшие при ОРИ Изопринозин (ИП), и группа сравнения, получившие при ОРИ только симптоматическую терапию. ИП назначали внутрь в лечебных дозах из расчета 50 мг/кг массы тела на 3 или 4 приема (в зависимости от суточной дозы) в течение 5-7 дней. При этом исключалось использование противовирусных препаратов (ремантадин и др.), применяемых для лечения гриппа или других острых респираторных вирусных инфекций. Эффективность препарата оценивалась по срокам уменьшения симптомов интоксикации, катаральных явлений, клинических проявлений болезни, данных лабораторного исследования, свидетельствующих об активности патологического процесса, элиминации вирусов со слизистой полости носа, данных иммунного статуса. ИП использовался в период лечения острых респираторных заболеваний у пациентов, находящихся на стационарном и амбулаторном лечении в НЦЗД РАМН. До лечения и сразу после окончания приема ИП проводили определение вирусных антигенов в мазках носоглоточных смывов у всех наблюдавшихся пациентов иммунофлюоресцентным методом. Активность накопления вирусного антигена в организме больного ребенка оценивалась путем морфометрического анализа результатов иммунофлюоресцентного исследования. В динамике до лечения и через 2 недели после окончания терапии острой респираторной инфекции проводили оценку показателей цитокинового статуса в сыворотке крови иммуноферментным методом (ELISA) — определение содержания IL4, IL5, IL8, IL12, определение уровней TNFα и IFNγ, растворимых мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток sCD4, sCD25, sCD30; исследовали антительный иммунный ответ определением в сыворотке крови уровней IgG, A, M методом лазерной нефелометрии и общего IgE методом ELISA, с использованием коммерческих наборов реактивов. Нормативные значения исследуемых показателей были получены в лабораториях НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Результаты
Этиология ОРВИ установлена у 93,3% из всех наблюдавшихся пациентов, в том числе у половины обследованных детей выявлена смешанная вирусная инфекция. Преимущественно диагностированы грипп (в т.ч. грипп типа А1, А2, В), парагрипп, аденовирусная инфекция (преимущественно серотипы 1, 2, 5, 3, 6, 7). Повторное вирусологическое обследование детей после окончания лечения в обеих группах выявило сохранение различных респираторных вирусов, хотя в группе пролеченных изопринозином отмечена тенденция к снижению числа тестируемых у них вирусов и частоты выявления смешанной респираторно-вирусной инфекции с 46,7% до 26,7% (табл. 3). Морфометрический показатель активности вирусной инфекции снизился в 1,2 раза.

Динамика результатов вирусологического исследования смывов из носа и зева

Изучаемые группы Вирусы До лечения После лечения
Абс. % Абс. %
1. Основная группа n=30 Грипп А1 14 46,7 11 36,7
Грипп А2 3 10 2 6,7
Грипп В 1 3,3 1 3,3
Парагрипп 1-3 10 33,3 10 33,3
РС 6 20 5 16,6
Аденовирусы 9 30 8 26,7
Всего с подтвержденной респираторно- вирусной инфекцией 29 96,7 29 96,7 *
В том числе со смешанной 14 46,7 8 26,7 #
2. Группа сравнения n=30 Грипп А1 11 36,7 10 33,3
Грипп А2 3 10 2 6,7
Грипп В 1 3,3 1 3,3
Парагрипп 1-3 15 50 12 40
РС 5 16,6 5 16,6
Аденовирусы 10 33,3 10 33,3
Всего с подтвержденной респираторно- вирусной инфекцией 27 90 27 90,0 *
В том числе со смешанной 16 53,3 13 43,3 *
Всего, n=60 Всего с подтвержденной респираторно- вирусной инфекцией 56 93,3
В том числе со смешанной 30 50,0

Результаты клинического мониторинга свидетельствуют о более легком течении гриппа и ОРВИ у детей, получавших ИП. Так, длительность лихорадки в группе сравнения была дольше, чем в основной группе, причем у всех — свыше 2 дней, а у почти трети — до 4 дней и более. В основной группе у 27 (90%) больных детей продолжительность лихорадки была не более 2-х дней (табл. 4).

Клиническая характеристика течения ОРВИ

Вирусы Основная группа, n=30 Группа сравнения, n=30
Абс. % Абс. %
Температурная реакция >38,5 1 3,3 1 3,3
38,4-37,5 14 46,7 10 33,3
Примечание:
обозначение звездочкой * — p

Выраженность температурной реакции, катаральных симптомов и признаков интоксикации в обеих группах была практически одинаковой, однако длительность в группе сравнения в 1,5-2 раза дольше (p 0,05). Выявлялось достоверно значимое увеличение концентрации IFNγ (р Примечание:
* — р

Оценка безопасности проводилась на основании учета нежелательных побочных явлений и отклонений лабораторных показателей, принимая во внимание степень их выраженности, серьезность, длительность и возможную связь с ИП. Выбывших из исследования по указанным выше критериям, в том числе в связи с нежелательными побочными явлениями не было. По результатам опроса у 1 больного отмечено возникновение жалоб на боли в животе и расстройства стула, но препарат не был отменен и более детальный расспрос выявил наличие других факторов, которые могли явиться причиной этих явлений. При применении ИП побочных действий препарата отмечено не было, переносимость была хорошей.

1. Применение Изопринозина (инозин пранобекса) способствует уменьшению проявлений ОРВИ и длительности симптомов при атопической бронхиальной астме у детей и предупреждает развитие вызываемых ими обострений бронхиальной астмы.
2. Лечение Изопринозином способствует снижению выявления в носоглотке детей с атопической бронхиальной астмой антигенов респираторных вирусов.
3. Достигаемый применением Изопринозина (инозин пранобекса) терапевтический эффект при бронхиальной астме может быть связан с активацией Тh1-иммунного ответа, проявляемой повышением продукции IFNγ и IL12, которые вызывают пролиферацию NК-клеток, оказывающих противовирусное действие.

Таким образом, в результате проведенного нами исследования по данным клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований доказана эффективность и безопасность препарата Изопринозин (инозин пранобекс). Применение иммуномодулятора с противовирусной активностью Изопринозина в период острой респираторной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой способствует уменьшению длительности интоксикации и катаральных явлений, элиминации вирусных агентов. Прием Изопринозина предотвращает развитие осложнений и обострение аллергической патологии на фоне острой респираторной инфекции.

Применение Изопринозина (инозин пранобекса) у детей с атопической бронхиальной астмой для профилактики респираторных инфекций
Для исследования эффективности исследуемого препарата нами были отобраны пациенты с атопической бронхиальной астмой (БА), получающие базисную терапию: с частыми острыми респираторными инфекциями (более 5 раз в год) и связанными с ними обострениями бронхиальной астмы (вне острого респираторного заболевания); с рецидивирующими инфекциями ЛОР-органов — отитом, гайморитом, тонзиллитом, аденоидитом; с отсутствием показаний для проведения аллергенспецифической иммунотерапии.

Под нашим наблюдением находились 37 детей со среднетяжелым персистирующим течением атопической БА в возрасте от 4 до 15 лет, 26 из которых получали препарат внутрь в профилактической дозе из расчета по 50 мг/кг в сутки на 2-3 приема в день в течение 14 дней. Группу сравнения составили 11 детей, не получавшие иммунофармакопрофилактики. При этом в обеих группах исключалось использование других иммунных препаратов, в т.ч. вакцинации, противовирусных и антибактериальных препаратов за 12 недель до начала исследования и в период исследования. У всех детей отмечались частые инфекционные заболевания органов дыхания: средняя заболеваемость острыми респираторными инфекциями составила 8,4±0,6 раз в год в основной группе, 8,2±0,6 — в группе сравнения. Обострения бронхиальной астмы были связаны с присоединением респираторной инфекции. У всех обследованных детей была выявлена слабая поливалентная сенсибилизация.

Родители каждого ребенка были проинформированы об особенностях исследования и были согласны на его проведение, велось наблюдения за самочувствием ребенка, отмечались частота и причина обострений бронхиальной астмы, частота и тяжесть ОРИ, наличие или отсутствие сопутствующего бронхообструктивного синдрома.

У всех наблюдавшихся пациентов в динамике (до и через одну неделю после окончания терапии) проводили определение вирусных антигенов в мазках носоглоточных смывов иммунофлюоресцентным методом и бактериологическое исследование микрофлоры слизистой носоротоглоточной области классическим полуколичественным методом.

Анализ показателей иммунного статуса включал оценку показателей цитокинового статуса в сыворотке крови иммуноферментным методом (ELISA) — определение содержания IL4, IL5, IL8, IL12, определение уровней TNFα и IFNγ, эотаксина, растворимых мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток sCD4, sCD25, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62E; исследование антительного иммунного ответа определением в сыворотке крови уровней IgG, IgA, IgM методом лазерной нефелометрии и общего IgE методом ELISA, с использованием коммерческих наборов реактивов. Нормативные значения исследуемых показателей были получены в лабораториях НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

В течение 12 месяцев после лечения в обеих группах регистрировались частота интеркуррентных острых респираторных инфекций, число обострений заболеваний ЛОР-органов, а также средняя продолжительность острого периода инфекционных заболеваний и обострений бронхиальной астмы.

Результаты
В результате комплексного исследования обнаружена высокая инфицированность детей с бронхиальной астмой вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер. Вирусологическое исследование выявило антигены респираторных вирусов и возбудителей оппортунистических инфекций (герпесвирусной инфекции, микоплазмоза, хламидиоза), микробиологическое обследование обнаружило интенсивную микробную колонизацию слизистых оболочек носоглотки Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophуlus influenzae, Moraxella catarrhalis у большинства обследованных детей. Поскольку исследования выполнялось полуколичественным методом, это позволило наблюдать в динамике (до и через неделю после окончания иммунотерапии) процесс эрадикации возбудителей со слизистой верхних дыхательных путей (табл. 6), который имел явную позитивную динамику у пациентов, получавших изопринозин, нежели у группы сравнения.

Динамика результатов вирусологического исследования смывов из носа и зева

Возбудители Вирусы
Основная группа, n=26 Группа сравнения, n=11
до после до после
Вирусы гриппа (А1, А2, В) 7 (27%) 3 (12%)* 3 (27%) 3 (27%)
Вирусы парагриппа 1-3 типы 11 (42%) 7 (27%)* 5 (45%) 4 (36%)
РС-вирус 6 (23%) 4 (15%) 3 (27%) 3 (27%)
Аденовирусы (I-III пулы) 8 (31%) 5 (19%)* 4 (36%) 3 (27%)
Вирус простого герпеса 1 типа (HHV-1) 26 (100%) 22 (85%)* 9 (91%) 11 (91%)
Цитомегаловирус (HHV-5) 4 (15%) 1 (4%)* 0 *
Вирус Эпштейна-Барр (HHV-4) 4 (15%) 2 (8%)* 1 (9%) 1 (9%)
Вирус герпеса 6 типа (HHV-6)
Chlamydia pneumoniae 8 (31%) 5 (19%)* 3 (27%) 3 (27%)
Mycoplasma pneumoniae 11 (42%) 7 (27%)* 4 (36%) 4 (36%)
Staphilococcus aureus 12 (46%) 8 (31%) 5 (45%) 5 (45%)
Streptococcus pneumoniae 6 (23%) 4 (15%) 4 (36%) 3 (27%)
Streptococcus pyogenes 5 (19%) 1 (4%) * 1 (9%) 1 (9%)
Haemophilus influenzae 3 (12%) 1 (4%) * 1 (9%) 1 (9%)
Moraxella catarrhalis 4 (15%) 2 (8%)* 1 (9%) 1 (9%)

Клинический эффект от применения ИП отмечался у 23 детей (88,5%) и заключался в снижении частоты и длительности интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций у детей в основной группе в 1,5 раза (p Примечание:
p

Этих изменений не отмечалось у больных в группе сравнения. Несколько сократилось число обострений бронхиальной астмы, не связанных с интеркуррентными респираторными инфекциями, что можно объяснить действием препарата на иммунный ответ пациентов. Кроме того, применение ИП способствовало снижению заболеваемости инфекциями ЛОР-органов у детей основной группы в 2,2 раза — с 4,4±0,6 до 2,0±0,4 раз в год (p Примечание:
* — р

Динамика концентрации сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток в сыворотке крови у обследованных детей (М±m)

Показатель sCD4+ M±m, пг/мл sCD25 M±m, Е/мл sCD30 M±m, Е/мл sCD95 M±m, пг/мл
до после до после до после до после
Основная группа, n=26 17,2 ±0,17 19,3 ±0,19* 730,0 ±64,2 800,4 ±88,2* 61,2 ±5,9 50,1 ±5,6* 534,4 ±43,6 520,19 ±44,8*
Группа сравнения, n=11 18,1 ±0,19 18,7 ±0,2 729,7 ±60,2 731,5 ±63,1 60,3 ±6,2 59,6 ±6,4 539,6 ±51,1 531,19 ±54,1
Здоровые дети 0,38±0,01 823,0±107,03 34,4±0,3 400,5±4,9

Динамика концентрации TNFα , хемокинов и молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови у обследованных детей (М±m)

Показатель TNF-α IL8 М±m, пг/мл Эотаксин М±m, пг/мл sCD54 М±m, пг/мл sCD62E М±m, пг/мл
до после до после до после до после до после
Основная группа, n=26 27,9±2,5 16,6±1,9** 30,5±3,2 27,9±2,5 16,6±1,9** 5,7±0,56 4,51±0,46* 4,51±0,46* 106,4±11,81 91,78±9,73*
Группа сравнения, n=11 25,5±2,4 21,27±1,9 29,9±3,0 25,5±2,4 27,3±1,9 4,83±0,48 4,12±0,42 4,12±0,42 105,2±12,0 100,0±11,6
Здоровые дети 3,03±1,13 3,61±0,42 18,4± 1,1 2,28±0,84 63,7±0,58

Выявленные в ходе исследования изменения связаны, очевидно, с нормализующим влиянием ИП на функциональное состояние макрофагов и синтез ими цитокинов — IL12 и IFNγ. Повышение уровня IL12 и IFNγ может быть обусловлено способностью препарата активизировать функцию Th1 -клеток, усиливая тем самым неспецифическую резистентность организма к инфекциям. Эти свойства препарата, очевидно, способствовали активации противовирусного и противомикробного иммунитета, что проявилось в уменьшении частоты интеркуррентных ОРИ и сопутствующей инфекционной патологии респираторного тракта. На фоне лечения ИП отмечалась тенденция к нормализации уровня IL4, что наряду тенденцией к уменьшению sCD30 способствует уменьшению атопических проявлений у детей с бронхиальной астмой, вероятно, воздействуя на иммунный ответ в направлении нормализации соотношения Тh1/Тh2-клеток.

После терапии ИП отмечалось снижение концентрации sCD62E (p Примечание:
* — р

Переносимость Изопринозина у детей с бронхиальной астмой была хорошей. Каких-либо побочных действий препарата, отклонений от нормы клинических и биохимических показателей крови и мочи нами не отмечено.

В патогенезе аллергических болезней, в том числе атопической бронхиальной астмы, вторичная иммуносупрессия занимает важное место, в развитии которой предполагается нарушение апоптотических процессов, в частности связанная с эффектом негативной активации (Караулов А.В., 1998; Ковальчук Л.В. и соавт., 1998; Порядин Г.В. 1999; Смирнов И.Е., 2005). Это показано и в наших собственных исследованиях (Булгакова В.А., Балаболкин И.И., 2008).

Иммунологические изменения у обследованных детей с атопической бронхиальной астмой отражают стойкую активацию Th2-лимфоцитов и свидетельствуют о супрессии Th1-ответа и являются предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию, а также персистированию возбудителей респираторных инфекций, что в свою очередь, создавая порочный круг способствует формированию иммуносупрессии у пациентов с атопической бронхиальной астмой и склонности их к частым респираторным инфекциям.

Таким образом, клинические результаты профилактической эффективности инозин пранобекса, по-видимому, являются как следствием ингибирующего влияния препарата на репродукцию возбудителей, вызывающих респираторные инфекции, так и способностью активизировать функцию Th1-клеток, усиливая тем самым неспецифическую резистентность организма к инфекциям. Эти свойства, очевидно, способствовали активации противовирусного и противомикробного иммунитета, что проявилось в уменьшении частоты интеркуррентных острых респираторных заболеваний и сопутствующей инфекционной патологии респираторного тракта у пролеченных детей.

После курса Изопринозина у всех детей, посещающих образовательное учреждение, отмечалось снижение в 1,5 раза пропусков занятий по причине ОРИ (рис. 1).


Рис 1. Дни пропусков по причине ОРИ.

Выводы:
1. Применение Изопринозина (инозин пранобекса) позволяет снизить частоту и длительность интеркуррентных острых респираторных инфекций и связанных с ними обострений бронхиальной астмы.
2. Изопринозин (инозин пранобекс) оказывает позитивное влияние на иммунный ответ, в частности на функциональное состояние макрофагов и синтез ими цитокинов — IL12 и IFNγ, активацию Th1-клеток, усиливая тем самым неспецифическую резистентность организма к инфекциям, активацию противовирусного и противомикробного иммунитета.
3. Отмечаемое под влиянием Изопринозина (инозин пранобекса) усиление продукции IFNγ способствует снижению активности Th2-клеток и вторично — уменьшению продукции sCD30, IL4, IL5, TNFα, IgE снижению выраженности хемотаксиса эозинофилов, аллергического воспаления в бронхах и уменьшению клинических проявлений бронхиальной астмы.

Заключение
Изопринозин (инозин пранобекс) является эффективным иммуномодулирующим препаратом, удобным для использования в детском возрасте, хорошо переносимым, не дающим побочных эффектов, что позволяет широко применять его в педиатрической практике, в том числе у детей с бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, часто болеющими острыми респираторными инфекциями.

Рекомендуемые дозы:
При острой респираторной вирусной инфекции Изопринозин (инозин пранобекс) рекомендуется в противовирусной дозе из расчета 50-100 мг/кг в сутки, разделенных на 3-4 приема в течение всего острого периода болезни (от 5 до 10 дней в зависимости от длительности вирусемии и выраженности синдрома интоксикации).

Для профилактики респираторных инфекций и восстановления иммунологических показателей, уменьшения астении после перенесенных острых инфекционных респираторных заболеваний Изопринозин (инозин пранобекс) назначается по иммуномодулирующей схеме 50 мг/кг в сутки, разделенных на 2-3 приема в течение 2 недель. При необходимости курс повторяют или продлевают при обязательном соблюдении перерыва в приеме препарата в течение 8-10 дней.

источник