Меню Рубрики

Аденовирусная инфекция у взрослых и ожирение

Согласно статье, опубликованной в январском номере Американского журнала «Физиология-регуляция» и посвященной адипогенному (вызывающему ожирение) потенциалу различных аденовирусов человека, эти вирусы могут вызывать ожирение, которым, вдобавок, можно заразиться.

Исследования группы ученых из университета Висконсина показали, что человеческий аденовирус Ad-37 приводит к ожирению у кур. Исследования базировались на том факте, что родственные Ad-37 вирусы Ad-36 и Ad-5 также способны вызывать ожирение у животных.

Первоначально теория о роли вируса в ожирении базировалась на возможности птичьего аденовирусного штамма SMAM-1 приводить к увеличению веса инфицированных им цыплят. Открытием заинтересовались по причине того, что ожирение широко распространено в развивающихся странах. Это свидетельствует о том, что переедание, недостаток физической нагрузки и сидячий образ жизни являются не единственными причинами заболевания. Кроме того, Ad-36 преобладает в организме тучных людей.

В Пенингтонском биомедицинском исследовательском центре помимо Ad-36 и Ad-5, изучались и другие виды аденовирусов. Так в одном из экспериментов принимали участие 4 группы животных. Три группы птиц были заражены вирусами Ad-2, Ad-31 и Ad-37 соответственно, а 4-я представляла собой контрольную популяцию, которой вирус не прививался. Исследователи наблюдали за потреблением корма и изменением веса кур каждой группы, после чего через 3 недели измеряли следующие показатели: количество висцеральных (внутриполостных) жировых отложений, количество всего жира, сывороточные липиды и вирусные антитела. Группа птиц с аденовирусом Ad-37 притом, что получала меньшее количество корма, имела самый высокий показатель жирности в сравнении с группами, инфицированными Ad-2 и Ad-31, а также контрольной группой. Общий вес птиц с Ad-37 был незначительно больше, чем в других группах, однако различия не были статистически достоверны. Авторы полагают, что аденовирус Ad-37 связан с ожирением кур, в то время как Ad-2 и Ad-31 в этом не участвуют. То есть, Ad-37 является третьим человеческим аденовирусом, заставляющим животных набирать лишний вес.

Вирусный механизм, приводящий к ожирению, все еще не известен. Есть люди и животные, инфицированные аденовирусом, но не имеющие избыточного веса. Почему это происходит, ученые на сегодняшний день затрудняются ответить. Возможные причины: вирус находится в организме не достаточно долго, чтобы спровоцировать процесс накопления жировой ткани; либо для «пробуждения» и адипогенной работы вируса необходим определенный стимул, например переедание. Для определения роли вируса в этиологии ожирения у человека необходимо проведение дальнейших проспективных исследований.

Что же касается возможности заражения, то существует предположение о возможной связи между аденовирусами и тем фактом, что за последние 30 лет количество взрослых людей в США, страдающих ожирением, увеличилось в 2 раза, а детей — в 3 раза.

Как правило, предполагается, что причина избыточного веса кроется в неумении ограничивать себя в еде. Поверить же в возможность заразиться ожирением очень трудно. Вполне возможно повторение ситуации с язвой желудка. Ведь когда-то считалось, что язва связана исключительно со стрессами и неправильным питанием. Однако позже выяснилось, что причина заболевания кроется в бактерии Helicobacter pylori.

Ожирение относят к хроническому заболеванию, причины роста которого в настоящее время до конца не известны. Скорее всего ожирение вызывается целым рядом факторов, и вирусная составляющая занимает не самое последнее место.

Таким образом, исследования в данном направлении только начинаются и должны продолжаться, так как требуется идентифицировать различные виды аденовирусов человека. Ведь вирусы Ad-37, Ad-36 и Ad-5 представляют собой лишь часть семейства человеческих аденовирусов, включающего примерно 50 видов. Кроме того, необходимо разработать диагностические подходы к определению инфекции, а также пути по ее преодолению.

источник

Существует эпидемия ожирения, начиная с 1980 года как в развитых, так и в неразвитых странах, определенно связанных с множественной этиологией. Около 670 миллионов человек во всем мире страдают ожирением. Заболеваемость ожирением увеличилась во всех возрастных группах, включая детей. Ожирение вызывает многочисленные заболевания, и взаимодействие между генетическими, метаболическими, социальными, культурными и экологическими факторами является возможным фактором развития ожирения. Данные, полученные за последние 20 лет, подтверждают гипотезу о том, что вирусные инфекции могут быть связаны с ожирением у животных и людей. Наиболее широко изученным инфекционным агентом, возможно связанным с ожирением, является аденовирус 36 (Adv36). Adv36 вызывает ожирение у животных. У людей Adv36 ассоциируется с ожирением как у взрослых, так и у детей, а распространенность Adv36 увеличивается по отношению к индексу массы тела. Исследования in vivo и in vitro показали, что вирусный белок E4orf1 (ранняя область 4 открытой рамки считывания 1, Adv) опосредует эффект Adv36, включая его адипогенный потенциал. Поэтому инфекцию Adv36 следует рассматривать как возможный фактор риска ожирения и может стать потенциальной новой терапевтической целью в дополнение к оригинальному способу понимания всемирного подъема эпидемии ожирения. Здесь будут рассмотрены данные, указывающие на возможную связь между вирусной инфекцией и ожирением с особым упором на Adv36.

Ожирение — это заболевание, характеризующееся избытком жировой массы. Заболеваемость ожирением в последние десятилетия резко возросла [1].

Распространенность ожирения удвоилась у взрослых и утроилась у детей в течение последних 20 лет, даже в странах с традиционно низким уровнем заболеваемости. В 2014 году более 1,9 миллиарда взрослых, 18 лет и старше, имели избыточный вес. Из них более 600 миллионов человек страдали ожирением. Во всем мире распространенность ожирения более чем удвоилась между 1980 и 2014 годами (данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [2]). Риски диабета, гипертонии и дислипидемии увеличиваются от индекса массы тела (ИМТ) около 21,0 кг / м2, тем самым снижая продолжительность жизни и значительно увеличивая медицинское и социальное экономическое бремя. Ожирение явно связано с увеличением смертности, заболеваемости и инвалидности. Избыточный вес и ожирение являются пятым ведущим фактором риска смертей в мире. Ожирение теперь описывается как феномен эпидемии характера [3], и, согласно ВОЗ, ожирение представляет собой «одну из основных проблем общественного здравоохранения нашего времени». Ожирение также является фактором риска для многочисленных хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и диабет, ортопедические проблемы и психические расстройства. Научное сообщество начало изучать эпидемию ожирения, рассматривая возможные причины, чтобы найти эффективные методы лечения для снижения заболеваемости и смертности.

Хотя ожирение является многофакторным заболеванием, вызванным взаимодействием между генетикой, метаболизмом, социальными, культурными и экологическими факторами, вирусная инфекция была предложена в качестве возможного кофактора для развития ожирения [4].

Иммунный ответ зависит от статуса питания и может быть легко отрегулирован в состояниях несбалансированного питания, таких как ожирение. Это может предрасполагать людей с ожирением к повышенной восприимчивости к инфекции [5,6].

В больничных условиях у пациентов с ожирением чаще развиваются вторичные инфекции и осложнения, такие как сепсис, пневмония, бактериемия, раневые инфекции и респираторные инфекции [7,8]. Ожирение связано с повышенным риском осложнений вследствие хирургических вмешательств на месте [9,10,11]. У людей с ожирением повышен риск заражения Helicobacter pylori [12], а у детей с избыточным весом риск в 3 раза выше, чем у Neisseria meningitides [13]. Ожирение также является фактором риска тяжелой инфекции и смерти, вызванной штаммом H1N1 пандемического гриппа [14].

В целом, эти наблюдения показывают, что чрезмерное расширение жировой ткани предрасполагает людей к различным инфекциям. С другой стороны, новые данные были получены за последние несколько лет, предполагая, что инфекционные агенты являются причиной ожирения в дополнение к более легкому размещению у страдающего ожирением индивидуума. Среди множества инфекционных агентов аденовирусы являются патогенами человека, которые больше, чем другие, являются причинно-зависимыми и соответственно связаны с животным и человеческим ожирением соответственно и, по-видимому, непосредственно влияют на жировую ткань [15,16].

У животных аденовирусный серотип Adv31 и Adv9 коррелирует с ожирением и является адипогенным в культуре клеток животных [17,18]. Авиновирус птиц (SMAM-1) и аденовирус человека 36 (Adv36) были связаны с ожирением [19], и имеются сообщения, свидетельствующие о значительной роли аденовирусов в развитии человеческого ожирения.

Здесь мы даем обзор данных о взаимосвязи между аденовирусной инфекцией и ожирением.

Пять инфекционных агентов были вовлечены в способствование ожирению, в том числе вируса собачьей чумы (CDV), вируса, связанного с розой (RAV) -7, вируса болезни росы (BDV) и аденовирусов [19]. Помимо аденовирусов, все другие вирусы этого списка связаны с повреждением головного мозга, а у подопытных животных ожирение развивается при вовлечении головного мозга или при прямом повреждении жировой ткани. CDV — парамиксовирус, который заражает собак и других диких млекопитающих; это был один из первых инфекционных агентов, идентифицированных как вызывающие увеличенные жировые клетки и повышенную массу тела у мышей [19]. У инфицированных CDV животных наблюдалось двукратное увеличение массы тела и селективное, вызванное вирусом нарушение критических путей развития катехоламина мозга [20]. RAV-7 является одним из наиболее распространенных ретровирусов, поражающих цыплят [21]. Инфицированные цыплята меньше, чем личинки, и развивают ожирение, атаксию, лимфобластоподобную инфильтрацию щитовидной железы и поджелудочной железы, накопление жира в печени и откровенную липемию. BDV является несегментированным вирусом с отрицательной цепью РНК, который может вызывать ожирение у разных животных, включая крыс и цыплят. Большинство исследований показывают, что BDV вызывает ожирение при воспалении гипоталамуса. У инфицированных животных также наблюдается гиперплазия островков поджелудочной железы, увеличение уровня глюкозы и триглицеридов [19].

Сообщается, что аденовирусы являются единственными инфицированными агентами, связанными с ожирением как на экспериментальных моделях животных, так и на естественных людях [22].

Аденовирусы — это вирусы среднего размера. Все человеческие аденовирусные геномы имеют одинаковую общую организацию. Геном состоит из одной линейной двухцепочечной молекулы ДНК с короткими перевернутыми концевыми повторами на каждом конце. Белок, конечный белок, ковалентно связан с обоими 5′-концами геномной ДНК. У вирусной хромосомы пять ранних транскрипционных единиц (E1A, E1B, E2, E3 и E4) (рис. 1).

Геномная организация Adv36: ранние белки (E1A, E1B, E2A, E2B, E3 и E4) участвуют в регуляции репликации ДНК. Покорные белки (L1-L5), продукты трансляции поздней мРНК, представляют собой структурные капсидные белки.

Существует более 50 иммунологически отличных серотипов аденовируса, которые могут вызывать инфекции у людей. Серотипы оперативно определяются способностью антител, индуцированных инфекцией, нейтрализовать только этот серотип, а не другим аденовирусом. Аденовирусы человека были далее классифицированы в шесть подгрупп (A-F) на основе гемоглютинирующих свойств и генетической связанности.

Хотя эпидемиологические характеристики серотипа аденовируса меняются, все они передаются прямым контактом, фекально-оральной трансмиссией, а иногда и передачей окружающей среды (загрязненная вода). Большинство аденовирусов вызывают респираторные заболевания, но также могут вызывать гастроэнтерит, конъюнктивит и цистит [19,23].

Вирион аденовируса содержит 36 кб геном двухцепочечной ДНК, который окружен окутанным икосаэдрическим белковым капсидом. Капсид состоит из 252 капсул: 240 гексонов и 12 пентонов в вершинах икосаэдров. Каждый пентон состоит из пентоновой основы и пентенового волокна. Волокна состоят из тонкого вала с шаровидной головкой. Они участвуют в процессе прикрепления вирусной частицы к клетке-хозяину.

Adv2 и Adv5 были использованы для большинства исследований цикла репликации аденовируса. Эти вирусы можно легко выращивать в лаборатории, заражая разрешительные клеточные линии, такие как клетки HeLa и A549.

Adv5 и Adv37 увеличивают ожирение у животных и были указаны как возможные факторы, способствующие росту проблемы ожирения [24], тогда как аденовирусы человека Adv2 и Adv31 не являются адипогенными у животных. Среди более чем 50 доступных аденовирусов человека Adv36 наиболее изучен также из-за его минимальной перекрестной реактивности с другими аденовирусами человека [25,26,27]. Точные механизмы, ведущие к развитию ожирения через эти вирусы, неизвестны. Точное понимание различных этиологических факторов ожирения (включая инфекционные агенты) может привести к специфическому лечению и успешному лечению этого заболевания.

Адипогенный эффект аденовирусов изучался с 1990 года, когда впервые была обнаружена адипогенная роль птичьего аденовируса SMAM-1 у цыплят [28]. SMAM-1 антигенно подобен вирусу летального сирота куриного эмбриона (CELO), который распространен среди домашней птицы в США. SMAM-1 увеличивает ожирение у экспериментально инфицированных цыплят и их наивных помощников в клетках, что предполагает горизонтальную передачу ожирения, вызванного вирусом [28]. Парадоксально, что ожирение, вызванное SMAM-1 у животных, связано с более низким содержанием холестерина в сыворотке и концентрацией триглицеридов по сравнению с неинфицированными аналогами [29].

Аденовирусы человека Adv5 и Adv37 повышают ожирение у животных, тогда как другие аденовирусы человека, такие как Adv2 и Adv31, не являются адипогенными [30,31]. Adv36 является адипогенным у животных [30,32,33,34] и значительно снижает концентрацию холестерина и триглицеридов по сравнению с неинфицированными средствами контроля. Продольные исследования у обезьян [33] показали увеличение массы тела на 15-30% и снижение уровня холестерина в сыворотке после естественной инфекции с помощью Adv36. Adv36 легко передается между животными [35]. После переливания небольшого количества крови от зараженной курицы до инфицированного куриного мяса другому животному, находящемуся в одной клетке, животные страдали ожирением [35].

Pasarica et al. [34] показали, что крысы, инфицированные Adv36, имели увеличение веса, чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы. Кроме того, у Adv36, инфицированных не-человеческими приматами [33], было увеличение веса и антитела против Adv36, но снижение общего холестерина. Аналогичные результаты были получены у мартышек, и у хомячков было обнаружено снижение общего холестерина [36].

Крыс, инокулированных Adv36 или УФ-инактивированным Adv36 [37], показал на 23% больший слой эпидидимального жира, а вирусная мРНК и ДНК были обнаружены в печени, мозге и жировой ткани. Либо интраназальные, либо внутриперитонеальные пути вирусной инокуляции показали сходные результаты. Adv36 стимулирует дифференцировку преадипоцитов [38] и экспрессию β-β (C / EBPβ) CCAAT / энхансер-связывающего белка [39]. Pasarica et al. [34] обнаружили, что Adv36 с повышенным уровнем регуляции (C / EBPβ) генов ниже по потоку CCAAT / энхансер-связывающий белок alfa (C / EBPα) и глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (GPDH) у инфицированных крыс, что указывает на то, что цель Adv36 может быть C / EBPβ или генами вверх по течению в пути. Адипогенез ускоряется путем прогрессирования пролиферации и дифференцировки адипоцитов, и в конечном итоге затрагиваются клеточные сигнальные пути [38,40]. Экспрессия ранних, промежуточных и более поздних генов дифференцировки (таких как C / EBPβ) возрастает с последующей экспрессией C / EBPα и PPARγ и накоплением липидов [41]. В частности, увеличение генов C / EBPβ и PPARγ и выражений РНК, связанных с адипогенезом [42]. Эти результаты дают дополнительную поддержку регуляции дифференцировки преадипоцитов как механизма адипогенного эффекта Adv36.

Читайте также:  Аденовирусная инфекция у детей чем лечить глаза

Инфекция Adv36 ускоряет дифференцировку и пролиферацию преадипоцитов человека 3T3-L1 в адипоциты [27,43,44] и увеличивает концентрацию содержания липидов в жировых клетках.

Эксперименты in vitro на человеческих стволовых клетках, полученных из первичных жировых тканей / стромальных клеток (hASC), подтверждают гипотезу о том, что естественная инфекция Adv36 в клеточной линии hASC увеличивает ожирение. Способность Adv36 индуцировать адипогенез в этой линии клеток может предоставить дополнительные инструменты для исследования путей, которые еще неизвестны [44]. Wang et al. предполагают, что двойные эффекты Adv36 на метаболизм липидов путем снижения окисления жирных кислот и увеличения липогенеза de novo приводят к накоплению жира в мышечных клетках, которые могут быть опосредованы путем стимулирования индуцирующей смерть DFFA-эффекторной экспрессии c / FSP27 [45]. Необходимы дальнейшие исследования для изучения адипогенного потенциала аденовирусов человека.

Было изучено шесть человеческих аденовирусов в отношении ожирения [29,30,31,43], а ряд исследований человека показал корреляцию между антителами к Adv36 и ожирению (таблица 1). Из-за уникальных аминокислотных последовательностей в выступающей области геккона (петли 1 и 2) Adv36 [46] наблюдается низкая перекрестная реактивность между Adv36 и другим аденовирусом в классических анализах нейтрализации сыворотки, поэтому информация, полученная из этих исследований, надежный. Кроме того, геном Adv36 обладает высокой стабильностью, которая полезна в диагностических целях и в разработке и применении вакцин и терапевтических реагентов [47]. Более того, сопоставление биоинформатики с другими аденовирусами человека выявило значительные различия, предполагая уникальные функции Adv36, возможно, связывая Adv36 с жировой тканью [40]. У людей естественная инфекция с Adv36 диагностируется наличием вирусной ДНК в жировой ткани [44,48] или нейтрализующими антителами [49].

Аналогично животным серопозитивность к Adv36 связана с низким уровнем холестерина и низкими концентрациями триглицеридов в сыворотке людей с ожирением [30].

Исследования по ассоциации Adv36 и ожирения. ИМТ, индекс массы тела; ТГ, триглицериды; TC, общий холестерин; ЛПНП, липопротеин низкой плотности; HDL, липопротеин высокой плотности; BG, уровень глюкозы в крови; NAFLD, безалкогольная жирная болезнь печени; SBP, систолическое артериальное давление; Туалет, талия; NA, недоступно; SNA, анализ нейтрализации сыворотки; DXA, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; MCP-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1; TNFα, фактор опухоли-некроза-альфа; IL-6, интерлейкин-6; НАСЛЕДИЕ, ЗДОРОВЬЕ, РИСКИ, Тренировка и генетика; PBRC, Центр биомедицинских исследований Пеннингтона; MET, Механизмы метаболического синдрома в предпубертатной молодежи.

ДНК Adv36 была изолирована в нескольких случаях. Salehian et al. [48] ​​описал пациента с массивными жировыми отложениями в грудной клетке и животе, утверждая, что аномальные отложения жировой ткани могут быть вызваны Adv36. Хотя этот случай, по-видимому, согласуется с увеличением жировой ткани, обнаруженной у животных, экспериментально инфицированных Adv36, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять реальную роль Adv36 в аномальных отложениях и жире / липоматозе у людей [48].

Была описана ассоциация естественной инфекции Adv36 с ожирением как у взрослых, так и у детей (таблица 1).

Первое исследование инфекции Ad36 у взрослых людей в Соединенных Штатах показало, что около 30% тучных и 11% не страдающих ожирением были инфицированы, и наблюдалась сильная корреляция ожирения с инфекцией [49]. Другие исследования подтвердили эти результаты (Таблица 1). Первое исследование инфекции Ad36 у взрослых людей в Соединенных Штатах показало, что около 30% тучных и 11% не страдающих ожирением были инфицированы, и наблюдалась сильная корреляция ожирения с инфекцией [42]. Другие исследования подтвердили эти результаты (табл. 1), в то время как в немногих исследованиях этого подтверждения не подтвердили [50,51,52]. Средняя распространенность Adv36 варьировалась от 65% в Италии до 6% в Бельгии / Голландии (таблица 1). Распространенность Adv36 среди детей с ожирением и детей, не страдающих ожирением, составляет 28% и 18% соответственно [53,54,55,56,57,58,59,60,61]. Два метаанализа исследовали связь между инфекцией Adv36 и развитием ожирения. Первые выбранные 10 исследований. Авторы обнаружили, что инфекция Adv36 ассоциируется с риском ожирения, но не связана с аномальными метаболическими маркерами, включая поясное обстоятельство, указывающее на то, что инфекция более связана с накоплением подкожного жира, чем с висцеральным жиром [62].

Второй метаанализ включал в себя 11 исследований случай-контроль, в том числе 2508 пациентов с ожирением и 3005 контроля. Исследование выявило связь между инфекцией Ad36 и значительно повышенным риском развития ожирения, особенно у детей [63].

Данные, полученные из исследований на животных и человека, показывают, что некоторые формы ожирения могут фактически привести к здоровому ожирению [24]. В нескольких исследованиях был идентифицирован один ген Adv36, который опосредует удаление глюкозы через путь Ras / PI3K для улучшения поглощения глюкозы [64]. Увеличение поглощения глюкозы может способствовать улучшению гликемического контроля, обнаруженного у животных, инфицированных Adv36 [34].

In vitro Adv36 индуцировал приверженность адипогенному накоплению, дифференцировку адипоцитов и увеличивает поглощение глюкозы в клетке [27,44].

В работе Wang et al. [64], авторы показали, что инфекция с Adv36 увеличивает поглощение глюкозы, подтверждая предыдущие данные. Эксперименты in vitro на клетках скелетных мышц человека (HSKM) показали увеличение экспрессии гена GLUT1 и GLUT4, опосредованного Ras-активированным PI 3-киназным путем, независимо от активации инсулина (рисунок 2).

Учитывая решающую роль скелетных мышц при удалении глюкозы, способность модулировать его способность поглощать глюкозу может оказать существенное влияние на системный гликемический контроль. Свойство Adv36 для улучшения поглощения глюкозы в скелетных мышцах в независимой инсулинорезистентной манере представляет большой потенциальный интерес для разработки новых целевых лекарственных препаратов при инсулинорезистентном диабете. Впоследствии многие исследования были посвящены гену вируса E4orf1, который регулирует путь PI3K (рисунок 2) [42]. Ген E4orf1 транскрибируется из первой открытой рамки считывания раннего гена Adv36 и продуцирует белок 17 кДа (рис. 1) [42]. Adv36 увеличивает поглощение глюкозы в клетках через Ras-опосредованную активацию фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) и улучшает гипергликемию у мышей, не уменьшая ожирение [65]. Эксперименты in vitro показали, что Adv36 значительно увеличивает абсорбцию глюкозы в преадипоцитах 3T3-L1 и выявляет, что E4orf1 «достаточен» для регуляции абсорбции глюкозы [26]. Линия клеток 3T3-L1, экспрессирующая E4orf1, имела повышенное поглощение глюкозы по сравнению с нулевыми векторными клетками контроля. Более того, E4orf1 повышал регулируемый путь PI3K и увеличивал Ras-молекулу, необходимую для стимуляции поглощения глюкозы Adv36. Поглощение глюкозы значительно возрастает в преадипоцитах, адипоцитах или миобластах, полученных из клеток 3T3-L1, временно трансфицированных E4orf1. Таким образом, привлекательный антигипергликемический эффект Adv36 может быть опосредуется белком E4orf1, который может предложить новый лиганд для развития гипогликемических препаратов. Клеточное поглощение глюкозы может быть улучшено путем регуляции сигналов Ras в инсулинозависимом или инсулиннезависимом диабете. При наличии интактного инсулинового сигнала Ras играет незначительную роль в поглощении глюкозы. Напротив, когда сигнал инсулина снижается, как при ожирении или диабете, независимый от инсулина путь Ras может быть полезен для улучшения удаления глюкозы. Adv36 повышает клеточное поглощение глюкозы путем регулирования пути Ras / Glut4 (рисунок 2). Эти данные улучшили знания о роли E4orf1 в качестве медиатора индуцированного Adv36 потребления глюкозы [26].

Adv36 опосредует поглощение глюкозы независимо от инсулина, адаптированного из [64]. Adv36 активирует сигнализацию Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) через Ras, увеличивая поглощение глюкозы глюкозой глюкозой-трансспортерами Glut1 и Glut4, несмотря на понижающую регуляцию сигнализации субстрата инсулинового рецептора (IRS).

Метаболические эффекты E4orf1 обнадеживают и могут обеспечить новые цели для сигнализации, чтобы предотвратить НАФЛ и резистентность к инсулину даже в присутствии диеты с высоким содержанием жиров. Существуют ограничения для этих исследований, поскольку все результаты получены из экспериментов in vitro и должны быть проверены in vivo. E4orf1 не является секреторным белком и, следовательно, не имеет рецептора клеточной поверхности для ввода клеток. Таким образом, E4orf1 представляет собой ценную модель для экзогенной модуляции метаболизма глюкозы и липидов в печени [66].

Таким образом, Adv36 может служить двум различным целям, с одной стороны, объяснить патофизиологию некоторых случаев ожирения и, с другой стороны, предоставить потенциальное оружие для улучшения резистентности к инсулину независимо от потребления жира.

В совокупности эти результаты могут служить моделью для разработки новых агентов для лечения гипергликемии, связанных с ожирением, и диабета типа 1 или типа 2 [25]. Хотя эффективность и безопасность in vivo E4orf1 в улучшении гипергликемии остаются неизвестными, и требуется соответствующая система доставки лекарств, Adv36 E4orf1 предлагает возможность исследования для разработки новых антидиабетических агентов с новыми концептуальными достижениями для использования довольно нетрадиционного источника, вирусных белков, в развитии антидиабетического препарата [25].

Тучные субъекты изменили общее количество циркулирующих Т-клеток, а ожирение было связано с уменьшением объема тимуса наивных Т-клеток [67,68,69]. При анализе с помощью проточной цитометрии обнаружены уменьшенные популяции Т-клеток CD8 и увеличенное или уменьшенное количество Т-клеток CD4 по сравнению с бережливым контролем [70]. Подстрекательская сеть при ожирении может представлять различные иммунологические фенотипы в зависимости от степени нарушения обмена веществ. У худых индивидуумов жировая ткань в основном характеризуется противовоспалительным состоянием, тогда как ожирение переходит в провоспалительный статус. Ожирение отрицательно влияет на способность дендритных клеток (ДК) созревать и вызывать соответствующие ответы Т-клеток на общий стимул. Это может способствовать повышению восприимчивости к вирусной инфекции, наблюдаемой при сильном ожирении [71]. Инфекция Adv36 может вызывать ожирение через воспаление, а MCP-1 может быть ключевым регулятором ожирения, вызванного аденовирусом 36, у мышей, инфицированных Adv36 [72]. Таким образом, Adv36 может вызвать хроническое воспаление, увеличивая уровни MCP-1, активируя ядерный фактор κB (NF-κB), индуцируя инфильтрацию макрофагов в адипоциты и изменяя метаболизм липидов [72]. Корреляция между ожирением и воспалением известна десятилетиями из эпидемиологических и клеточных исследований [73, 74]. Гипертрофические адипоциты могут продуцировать провоспалительные цитокины, такие как MCP-1, TNF-α, резитин и ингибитор-активатор плазминогена-1 [75,76]. Ранее было обнаружено, что инфекция Adv36 вызывает воспалительный путь в мезенхимальных стволовых клетках человека, что подтверждается микроматричным анализом [77].

Сообщалось, что MCP-1 отвечает за ожирение, резистентность к инсулину и стеатоз у трансгенных мышей MCP-1 и тучных мышей [78], а ингибирование MCP-1 улучшает резистентность к инсулину и стеатоз печени [78]. MCP-1 играет определенную роль в рекрутировании моноцитов и макрофагов в жировую ткань [78,79], а TNF-α увеличивает количество макрофагов в жировой ткани [80,81]. Макрофаги активируют продуцирование противовоспалительного цитокина IL-10 и подавляют синтез провоспалительных цитокинов. Функционально существуют макрофаги, которые связаны с восстановлением поврежденных тканей и разрешением воспаления. Таким образом, было показано, что макрофаги накапливаются в жировых тканях тучных мышей, которые в основном экспрессируют гены, связанные с фенотипом макрофагов M1 или «классически активированного», тогда как макрофаги жировой ткани из экссудативных мышей экспрессируют гены, связанные с M2 или «альтернативно активированные», фенотип макрофагов [82]. Инфекция Adv36 увеличивала миграцию макрофагов M1 в адипоциты за счет активации ядерного фактора κB (NFkB), который вызывал высвобождение провоспалительных цитокинов. В исследовании Na et al. [77] на экспериментальной инфекции in vivo у мышей, инфекция Adv36 стимулирует воспалительное состояние из-за повышенного уровня MCP-1 за счет активации NFkB, что, в свою очередь, индуцирует инфильтрацию макрофагов в адипоциты. Инфекция Adv36 увеличивает MCP-1, и MCP-1 может функционировать, чтобы индуцировать адипогенез через связанные с MCP-1 факторы в адипоцитах. Кроме того, увеличение MCP-1 вызывает инфильтрацию макрофагов в адипоциты и воспаление может играть роль в поддержании ожирения [72]. Поэтому, исходя из этих данных, можно предположить, что существует связь между ожирением и воспалением, вызванным Adv36.

Обычно ожирение можно рассматривать как накопление белой жировой ткани (WAT). Хотя адипоциты занимают основную часть объема WAT, жировая ткань также включает в себя гораздо больше типов клеток, включая разнообразную популяцию преадипоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток, фибробластов и лейкоцитов [83]. Жировая ткань, традиционно считающаяся пассивным хранилищем для триглицеридов и энергии, но в последние два десятилетия была связана с производством нескольких гормонов, провоспалительных хемокинов, адипокинов и цитокинов, включая лептин, адипонектин, резитин, висфатин, В (TNF), TNF-подобный слабый индуктор апоптоза, индуцирующий пролиферацию лиганд, TNF-α, омменин и MCP-1 [5]. Основываясь на этом понятии, жировой тканью был определен эндокринный орган. В состоянии ожирения секреция этих адипокинов изменяется в корреляции с увеличением массы жировой ткани [84,85]. На сегодняшний день модуляция иммунной функции лептином адипокином является наилучшей характеристикой связи между ожирением и иммунной функцией. Лептин играет роль во многих разнообразных физиологических процессах, но в основном участвует в энергетическом гомеостазе и сытости [86, 87].

Лептин действует как общий сигнал энергетических запасов и модулирует потребление пищи. Уровни лептина увеличиваются пропорционально массе жировой ткани, что приводит к высокой циркулирующей концентрации лептина у людей с ожирением [88,89].

Лептиновый рецептор экспрессируется B и T-лимфоцитами и может непосредственно модулировать ответы T и B [90]. Лептин, по-видимому, оказывает влияние на иммунные клетки по пути JAK / STAT. В мононуклеарных клетках периферической крови лептин увеличивает фосфорилирование JAK2 / 3 и STAT3, которые способствуют пролиферации и активации Т-лимфоцитов при стимуляции митогена. Что касается инфекционных заболеваний, общий консенсус, по-видимому, заключается в том, что лептин обладает противовоспалительной ролью и в то же время защищает от инфекций [91]. Воспаление используется как локализованный защитный ответ на инфекцию, а изменения массы тела и метаболического состояния часто связаны с острыми или хроническими воспалительными процессами, возникающими в результате инфекции [38]. Ингибирование экспрессии гена лептина инфекцией Adv36 может увеличить накопление липидов и распространенность ожирения, сообщили, что клетки человека, инфицированные Adv36, показали большую дифференциацию и более высокие уровни накопления липидов, чем неинфицированные контрольные клетки [43] (рисунок 3). Инфекция Adv36 может увеличить аппетит и потребление пищи за счет снижения уровней норэпинефрина и лептина [92], что увеличивает распространенность ожирения (рисунок 4).

Читайте также:  Аденовирусная инфекция лечение уха

Adv36 и лептин. (A) Связывание Лептина с его рецептором (ObRb) активирует ассоциированную тирозинкиназу JAK-2. Лептин ингибирует перенос глюкозы через GLUT-2 и активирует PI3K. Кроме того, активация фосфоинозитид-3-киназой (PI3K) лептином снижает уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активирует путь протеинкиназы A (PKA). Лептин также может ингибировать путь фосфолипазы C (PLC) / протеинкиназы C (PKC); (B) Adv36 ингибирует продукцию лептина. Результатом является снижение высвобождения инсулина и увеличение накопления липидов.

Предлагаемые механизмы, лежащие в основе эффектов Adv36 у инфицированных лиц.

Инфекция Adv36 характеризуется большей ожирением и воспалением. Чтобы исследовать вероятность того, что кандидатская профилактическая вакцина могла бы защитить вызванное Ад36 ожирение и воспаление, была протестирована инактивированная вакцина Adv36 [37]. Мышам инокулировали живым Adv36, активированным ультрафиолетовым излучением Adv36, или только средой. Live Adv36 увеличил размер эпидидимальной жировой прокладки в течение четырех дней после инокуляции, тогда как УФ-инактивированный Adv36 предотвратил ее. В другом исследовании мышей иммунизировали очищенным и ультрафиолетовым облучением вирусом в качестве кандидатной вакцины, живой Adv36 вводили мышам в качестве пробного теста. Невакцинированные мыши (контрольная группа) иммунизировали забуференным фосфатом физиологическим раствором, а затем заражали живым Adv36. Контрольная группа показала на 17% большую массу тела и на 20% больше эпидидимальных жиров по сравнению с вакцинированной группой. Кроме того, вакцинированная группа уменьшала уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке и проникала в иммунные клетки в жировой ткани [93]. Таким образом, вакцина была способна защитить от чрезмерного роста тела и жира, а также воспалительных состояний после заражения. Эти результаты могут служить доказательством концепции профилактической вакцинации против индуцированного вирусом ожирения [94].

Ожирение является многофакторной патологией, и понимание различных факторов, способствующих развитию, имеет решающее значение для эффективного управления.

Недавние исследования показали возможную корреляцию между ожирением и вирусными инфекциями Adv36. Животные, инфицированные Adv36, показывают увеличение массы тела и физиологических изменений, увеличение абсорбции глюкозы и снижение секреции лептина и холестерина (рисунок 4).

Поэтому инфекции Adv36 следует рассматривать как возможный фактор риска ожирения, и это может стать потенциальным новым способом исследования всемирной эпидемии ожирения. Необходимы дальнейшие исследования вирусов, способствующих ожирению. Изучение благоприятного эффекта Adv36 на метаболические последствия ожирения может дать представление о новых методах лечения, которые улучшают гликемический контроль, несмотря на ожирение. Идентификация вирусного белка, ответственного за влияние на удаление глюкозы, может помочь в разработке новых антидиабетических терапевтических агентов.

Это исследование финансировалось Римским университетом Сапиенца, Италия.

E.P. разработал первую версию рукописи, разработал обзор и интерпретировал данные. Л.Г. контролировал и рассматривал рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись и согласились с выводами работы.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов как финансового, так и нефинансового характера в отношении работы, описанной в настоящей рукописи и ее публикации.

источник

Аденовирусная инфекция (код по МКБ-10: A08.2, A85.1, A87.1, B30.0, B30.1, J12.0) — остро протекающее заболевание инфекционной природы, вызываемое аденовирусом различных серотипов, поражающих слизистые оболочки респираторного, гастроэнтерального, урогенитального тракта, конъюнктив глаз и лимфоидную ткань, протекающих с умеренно выраженным интоксикационным синдромом.

Аденовирусная инфекция чаще поражает детей и лиц молодого возраста. Наиболее восприимчивыми к аденовирусам являются дети 6 месяцев — 3 лет. Клиническая значимость аденовирусных заболеваний определяется широким распространением возбудителя, высоким риском возникновения эпидемических вспышек, значительным удельным весом (15-20% по разным данным) в структуре ОРВИ вирусных заболеваний верхних дыхательных путей, поражений конъюнктивы, лимфоидной ткани и кишечных расстройств. Актуальность аденовирусной инфекции также обусловлена научно доказанной онкогенной активностью ряда серотипов возбудителя и его возможностью принимать участие в образовании гибридных вирусов, имеющих особые биологические свойства, в частности, усиленную онкогенность.

О высокой восприимчивости населения и перенесенных инфекционных заболеваниях аденовирусной природы свидетельствует то, что практически у 80% взрослых людей обнаруживают антитела к аденовирусам. При этом, некоторые серотипы аденовируса могут персистировать в организме латентно без местной воспалительной реакции, так и после перенесенного типичного аденовирусного заболевания. Предполагается, что реинфицирование организма человека теми же серотипами протекает бессимптомно, что, по-видимому, и объясняет более низкую заболеваемость среди взрослых лиц.

Патогенез аденовирусной инфекции до настоящего времени изучен не полностью. В его основе — характер взаимодействия аденовируса с клетками организма человека. На сегодняшний день известно три типа взаимодействия:

  • Литический инфекционный процесс, при котором вирусы в процессе репликации (размножения) покидают эпителиальную клетку и поражают новые клетки, что приводит к накоплению большого количества вирусных частиц и гибели клетки хозяина. Этот тип взаимодействия характерен для остропротекающих аденовирусных заболеваний с поражением эпителия слизистой дыхательных путей, кишечника, конъюнктив, лимфоидной ткани.
  • Латентная (хроническая) инфекция. Как правило протекает в лимфоидных клетках, но механизмы латенции полностью не расшифрованы.
  • Онкогенная трансформация клеток человека, при которой происходит встраивание в геном клетки ДНК аденовируса.

Местом первичной локализации (входными воротами) и первичного накопления аденовирусов являются эпителиоциты эпителия носоротоглотки, слизистой конъюнктивы или эпителия тонкого кишечника. Период накопления вирусов в эпителиоцитах и регионарных лимфатических узлах в среднем соответствует длительности инкубационного периода. Воспалительный процесс часто протекает стадийно-нисходящим путем: верхние дыхательные пути — мелкие бронхи — легкие с поражением подслизистого слоя и перибронхиальной ткани, обусловливая очаговую/интерстициальную пневмонию. Процесс в легких сопровождается увеличением трахеобронхиальных лимфоузлов. В местах поражения эпителия развивается воспалительная реакция с расширением капилляров слизистой, гиперплазией подслизистого слоя с инфильтрацией мононуклеарными лейкоцитами, зачастую с кровоизлияниями. При попадании вируса на конъюнктиву развивается кератоконъюнктивит с нарушением зрения.

Попадание аденовируса в кишечник и поражение его эпителия происходит различными путями: заглатыванием инфицированной носоглоточной слизи при наличии назофарингита и алиментарным путем, при котором эпителий кишечника поражается первично, сопровождаясь клиникой острого энтерита с поражением регионарных лимфатических узлов и мезаденита. Также возбудитель может проникать лимфогенным путём в различные регионарные лимфоузлы, что приводит к гиперплазии лимфоидной ткани и накопление вируса.

Развитие интоксикации и появление лихорадки характерно для стадии первичной вирусемии. При этом, нарушается проницаемость стенок сосудов, что вызывает выраженную экссудацию и способствует развитию отеков, а выпадение фибрина в сочетании с некрозом клеток эпителия дыхательных путей/конъюнктивы приводит к образованию на задней стенке глотки, миндалинах, конъюнктиве пленчатых налетов.

В дальнейшем аденовирусы заносятся в паренхиматозные органы (почки, печень, селезенку), нервную систему, лимфатические узлы, где происходит их дальнейшее накопление, сопровождаемое системной лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки (гепатолиенальный синдром).

Очевидно, повторные волны вирусемии обеспечивают длительность лихорадки, ее всплески. Вирусемия может наблюдаться не только в период манифестации заболевания, но и при латентно текущей инфекции. Антитела к аденовирусам в крови обнаруживаются с 8-10-го дня, достигая максимума через 2-3 недели. При этом, уровень нейтрализующих антител практически не меняется на протяжении длительного периода (нескольких лет), обеспечивая длительный типоспецифический стойкий иммунитет.

В основу классификации АДВИ положен принцип ведущего клинического синдрома (локализации воспалительного процесса), в соответствии с которым принято выделять:

  • ОРЗ аденовирусного генеза (ринит, ринофарингит, тонзиллит, ринофаринготонзиллит, трахеобронхит).
  • Аденовирусная пневмония.
  • Эпидемический кератоконюнктивит.
  • Фарингоконъюнктивальная лихорадка.
  • Аденовирусный гастроэнтерит.
  • Аденовирусный геморрагический цистит.
  • Поражения нервной системы (энцефалит, менингит, полирадикулоневрит) аденовирусного генеза.
  • Аденовирусные заболевания при иммунодефицитах (СПИД).

По степени тяжести выделяют:

  • Легкую форму. При легкой форме (острое катаральное воспаление респираторного трактата — риноларинготрахеобронхит, глотки — острый фарингит, регионарный лимфаденит, острый конъюнктивит).
  • Среднетяжёлую форму. Протекает с выраженными катаральными явлениями, лимфаденопатией, гиперплазией лимфоидных ткани ротоглотки, катарально-фолликулярным конъюнктивитом.
  • Тяжелую форму. Протекает на фоне генерализованного распространения вируса с попаданием в эпителиальные клетки кишечника, почек, печени, поджелудочной железы, ганглии головного мозга с выраженным воспалительным процессом, расстройством кровообращения и зачастую, с присоединением вторичной инфекции.

Аденовирусы относятся к ДНК-содержащим вирусам. Естественными хозяевами аденовирусов, являются млекопитающие и птицы. Известно около 100 сероваров вирусов и около 51 из них обнаружены у людей.

Аденовирион по форме представляет собой икосаэдр, геном которого содержит одну линейную двунитчатую ДНК и более 10 белков, образующих его структуру, в том числе и капсид вириона. Репликация вируса и его сборка осуществляется в ядре, а высвобождение вирионов происходит с разрушением эпителиальной клетки. По гемагглютинирующим свойствам и патогенности аденовирусы подразделяются на несколько подгрупп (А, В, С, D, E, F, G).

Антигенная структура аденовируса представлена тремя антигенами: групповой- общий (А-антиген), токсический, вызывающий цитопатическое действие в ткани (В-антиген) и типоспецифический, С-антиген. К важнейшим свойствам аденовирусов относится эпителиотропность – способность поражать клетки эпителия респираторного тракта, конъюнктивы, лимфоидной ткани, кишечника.

Вирус чрезвычайно устойчив в окружающей среде и может длительно (в течение 2-3 недель) сохраняться в воде и на стандартных предметах обихода при комнатной температуре (22 °С). Погибает в течение 30 минут при 56°C или под воздействием дезинфекционных хлорсодержащих препаратов в умеренных концентрациях и ультрафиолетового облучения.

Источник инфекции — вирусоноситель/больной человек, который продолжает выделять вирус во внешнюю среду с секретом верхних дыхательных путей еще на протяжении 25-28 дней после перенесенного заболевания, а с фекалиями – более 1,5 месяца. Механизм передачи аденовирусной инфекции преимущественно аэрозольный (воздушно-капельный), значительно реже — фекально-оральный (алиментарный, через инфицированные посуду, одежду, игрушки, испражнения), крайне редко — через контаминированные объекты внешней среды. Отмечается восприимчивость взрослых лиц и детей к аденовирусной инфекции. После перенесенного заболевания формируется типоспецифичный стойкий иммунитет, соответственно, могут возникать случаи повторных аденовирусных заболеваний, обусловленные другими сероварами вируса.

Входными воротами являются слизистая оболочка респираторного, кишечного тракта или конъюнктива глаз. Особенно часто АДВИ встречается у детей младшего возраста старше 6 месяцев и до 3-х лет. Дети более младшего возраста аденовирусной инфекцией практически не болеют в силу наличия у них пассивного иммунитета, полученного им от матери в виде типоспецифических антител, который после шести месяцев ослабевает, и ребенок становится восприимчив к аденовирусу.

Заболевание встречается круглогодично в виде спорадических случаев. Пик заболеваемости приходится на зимне-весенний период, в котором имеют место эпидемиологические вспышки аденовирусной инфекции в условиях тесного общения детей в организованных детских коллективах. Вспышки инфекции наиболее характерны для 3, 4, 7, 14 и 21 сероваров. Доля АДВИ составляет:

  • в общей заболеваемости 0,8-1,4%;
  • в инфекционной заболеваемости 10-12%;
  • в группе ОРИ – 22-25%.

Разные серовары обуславливают различные клинические варианты инфекционной патологии:

  • Серовары 1, 2, 5, 34, 35 группы С поражают эпителий дыхательных путей/кишечника у детей с длительной персистенцией в аденоидах и миндалинах.
  • Cеровары 4, 7, 14, 21 группы B – являются возбудителями ОРВИ у взрослых лиц.
  • Серовар 3 вызывает острую фарингоконъюнктивальную лихорадку.
  • Серовар 3, 4 вызывает аденовирусный геморрагический конъюнктивит.

Аденовирусная инфекция у иммунокомпетентных пациентов и детей может протекать в виде манифестных форм с широким спектром клинических проявлений, а также в виде субклинических стертых и латентных форм практически без симптоматики. Инкубационный период варьирует от 1 до 12 суток.

Для аденовирусных заболеваний характерен ряд особенностей:

  • Полиморфизм клинической симптоматики, что обусловлено вовлечением в воспалительный процесс различных систем/органов с появлением новых симптомов, что способствует относительно длительному течению аденовирусных заболеваний. Характерно преобладание местных симптомов относительно общих.
  • Длительный период (2-14 суток) повышенной температуры тела (чаще в пределах 38-39С) с лихорадкой различного типа.
  • Не выраженный интоксикационный синдром.
  • При поражении дыхательной системы — преобладание экссудативного компонента над умеренной симптоматикой общей интоксикации.
  • Острое начало: озноб, снижение аппетита, слабость, умеренная головная боль, возможны боли в суставах, мышцах. Со 2-3 дня — повышение температуры.

Манифестные формы АДВИ могут протекать в различных вариантах с соответствующими клиническими проявлениями:

  • ОРЗ (острое респираторное заболевание). Встречается как у детей, так и у взрослых. Как правило, начинается с катарального синдрома в виде ринита — выраженной ринореи и затруднения дыхания. Серозные выделения, вскоре приобретают слизисто-гнойный характер. Продолжительность ринита может составлять 2-3 недели. Через 1-2 дня у 80-90 % пациентов появляются симптомы тонзиллита и в 50-60 % пациентов — фарингита, сопровождаемые чувством першения/жжения в области задней стенки глотки и умеренной болью при глотании. Слизистая ротоглотки отечная, мягкое небо интактно. На задней стенке глотки видны гиперплазированные фолликулы, иногда с слизистыми налетами. В ряде случаев в процесс вовлекаются низлежащие отделы дыхательных путей с развитием клиники комбинированного поражения — ринофаринготонзиллита, ларингита, трахеита, бронхита разной степени выраженности. Какие-либо специфические признаки отсутствуют за исключением экссудативного компонента, что проявляется кашлем со слизистой мокротой. Вовлечение в патологический процесс лимфоидной ткани проявляется увеличением подчелюстных, шейных регионарных лимфатических узлов, реже — системной лимфаденопатией с увеличением отдаленных лимфатических узлов. Лимфоузлы мягкоэластическаой консистенции, безболезненны, не спаяны с тканями. Часто у пациентов кроме лимфаденопатии развивается синдром гепатоспленомегалии. Длительность и выраженность интоксикационного синдрома определяются тяжестью и распространенностью воспалительного процесса. Аденовирусная пневмония, как самостоятельная нозологическая форма у иммунокомпетентных взрослых лиц встречается относительно редко. Эта форма аденовирусной инфекции чаще встречается у детей раннего возраста, имеет преимущественно диффузный характер поражения и как правило, выраженными катаральными явлениями респираторного тракта и конъюнктивитом. Аденовирусная пневмония протекает с выраженной интоксикацией (высокой температурой, слизистой мокротой, мышечными болями). Тяжесть процесса обусловлена выраженным экссудативным компонентом, что способствует нарушению проходимости бронхов. Следует учитывать и то, что клиническая симптоматика иногда отягощается за счет присоединения вторичной микробной флоры (микстинфекция с стрептококками, стафилококками).
  • Фарингоконъюнктивальная лихорадка. Обычно вызывается аденовирусом серовара 3. Характеризуется острым началом, повышением температуры до 38 ºС, наличием симптомов конъюнктивита, ринита, фарингита (заложенность носа, боль в горле, глазах, ломота в теле), увеличением лимфоузлов. Продолжительность лихорадочного периода от 3-5 до 12-14 дней. Симптомы манифестируют чаще одновременно, но могут появляться и последовательно на протяжении нескольких дней. Характерным симптомом является катаральный, фолликулярный или пленчатый конъюнктивит, позволяющий отличить АДВИ от других ОРВИ. При этом, конъюнктивит будет появляться в первые дни болезни или на второй волне заболевания. Пациенты жалуются на ощущение «песка» и резь в глазах, веки отечны, глазная щель сужена, конъюнктива гиперемированная, резко отечна, отмечается скудное отделяемое. Иногда на фоне выраженной экссудации появляется пленчатый налет. Чаще поражается один глаз вначале, но зачастую позже вовлекается в процесс и второй глаз. Обычно конъюнктивит сохраняется после снижения температуры, в то время как боль в горле уже стихает. Регионарный лимфаденит сохраняется иногда на протяжении нескольких недель. Присутствует общеинтоксикационный синдром (отсутствие аппетита, слабость, мышечная и головная боль), реже явления менингизма. После перенесенного заболевания, особенно у детей отмечается длительная астения.
  • Эпидемический кератоконъюнктивит. Наиболее часто заболевание вызывает аденовирус типа 8, инкубационный период может увеличиваться до 3 недель, а симптоматика конъюнктивита сохраняется до месяца. Заболевание начинается постепенно, часто поражаются сразу оба глаза. Кератит развивается, когда симптомы конъюнктивита уже затихают, но его длительность может составлять 1-3 месяца и приводить к снижению зрения. Интоксикационный синдром, выражен слабо, предушные лимфатические узлы увеличены, катаральные явления практически отсутствуют. Реже заболевание протекает в виде конъюнктивита без вовлечения/с минимальным вовлечение в процесс роговицы. Основными жалобами в таком случае слезотечение и жжение в глазах остаются. Заболевание высоко контагиозное и все лица ближайшего окружения больного подвергаются значительному риску инфицирования.
  • Аденовирусный гастроэнтерит (серотип 1, 3, 40, 41). Регистрируется преимущественно у детей младшего возраста и новорожденных. Характерно бурное острое начало с частым жидким стулом, который в скором теряет каловый характер, тошнотой и периодической рвотой, вздутием живота и урчанием в кишечнике, повышением температуры до 39 С. Диарея у детей очень часто сочетается с конъюнктивитом и симптомами поражения дыхательных путей. Достаточно быстро развивается обезвоживание организма. У взрослых заболевание протекает легче — жалобы на слабость, жидкий стул, приступообразную боль в животе. Температура в пределах 38ºС, диарея у взрослых протекает без обезвоживания, обще интоксикационный синдром выражен умеренно. Длительность гастроэнтерита — 1-4 суток. Как осложнение аденовирусного гастроэнтерита можно считать появление респираторного синдрома (ринит, тонзиллит, фарингит).
  • Аденовирусный геморрагический цистит. Встречается относительно редко, преимущественно у детей и лиц молодого возраста. Вызывается аденовирусами типов 11 и 21. Путь проникновения аденовируса в мочевые пути до конца еще не выяснен. Заболевание начинается внезапно с дизурической симптоматики (частые позывы, боль при мочеиспускании, макрогематурия). В дальнейшем на протяжении 10-14 суток может выявляться микрогематурия. Заболевание продолжается до 2 недель. Соответствующие симптомы у детей менее выражены, а в ряде случаев заболевание протекает в субклинический форме.
  • Поражения нервной системы (энцефалит, менингит, полирадикулоневрит) при аденовирусных заболеваниях. Проявляется симптомами общемозговых расстройств (менингизм), обусловленных церебральными циркуляторными нарушениями. Как правило, симптоматика поражения ЦНС (ригидность мышц затылка, головная боль, положительный симптом Кернига) протекает на фоне клинических проявлений какого-либо аденовирусной инфекции (ОРЗ, фарингоконъюнктивальная лихорадка пневмония). Реже заболевание протекает с специфическим преимущественным аденовирусным поражением нервной системы в виде менингоэнцефалита, серозного менингита, полирадикулоневрита.
  • Аденовирусные заболеваний у иммуноскомпрометированных пациентов. Вызывается аденовирусами серотипа 34 и 35. Протекает чаще по типу пневмонии, геморрагического цистита, пневмонии, гастроэнтерита. Заболевание характеризуется тяжелым течением и сопровождается высоким уровнем смертности (до 70%). К факторам риска относят длительную иммуносупрессию и нейтропению, трансплантацию солидных органов и стволовых клеток, лимфопению, реакцию «трансплантат против хозяина».
Читайте также:  Аденовирусная инфекция у ребенка признаки

В целом, аденовирусная инфекция относится преимущественно к патологии детского возраста. При этом, у новорожденных она, если мать имеет достаточно напряженный иммунитет, протекает легко или вообще бессимптомно. Наиболее уязвимой группой являются дети 1-го года жизни, у которых респираторные проявления зачастую сочетаются с дыхательной недостаточностью, астматическим синдромом, ложным крупом, а диарейный синдром протекает с выраженным обезвоживанием. Дети старшего возраста болеют преимущественно легкими формами заболевания (ринит, фарингит).

Взрослые лица переносят заболевание сравнительно легко и болеют реже, что обусловлено как наличием специфических антител к определенному типу вируса, так и защитной ролью гетерологичных антител. По-видимому, частые инфицирования организма различными серотипами аденовирусов способствуют повышению напряженности гуморального иммунитета к гомологичным/гетерологичным видам аденовируса. В связи с чем реинфекция в большинстве случаев протекает легко или даже не приводит к заболеванию. Во многих случаях у взрослых такие формы заболевания, как тонзиллит или фарингит обусловлены активацией латентной инфекции, снижающей местную/общую реактивность организма.

Опорными признаки диагностики аденовирусной инфекции являются:

  • характерный эпидемический анамнез;
  • катаральный синдром поражения респираторного тракта;
  • конъюнктивит;
  • слабовыраженный синдромом интоксикации;
  • экссудативный характер воспаления;
  • лимфопролиферативный синдром;
  • гепатоспленомегалия;
  • волнообразное течение.

Методами экспресс-диагностики АДВИ являются иммунная электронная микроскопия и реакция иммунофлюоресценции. Вирусологическая диагностика (выделение аденовируса из биоматериала — соскоба с конъюнктивы, носоглоточных смывов, фекалий) в клинической практике ввиду сложности и длительности используется редко. Наиболее специфичной и чувствительной является полимеразно-цепная реакция, способная выявить отдельные ДНК вируса в исследуемом биоматериале.

Инструментальные методы (ренгеногарфия, фибробронхоскопия) проводятся по показаниям.
Дифференциальная диагностика проводится в зависимости от клинической формы АДВИ с гриппом, ОРВИ, конъюнктивитами/кератоконъюнктивитами различной этиологии, пневмониями, туберкулёзом.

Мы рассмотрели симптомы и теперь рассмотрим лечение аденовирусной инфекции у взрослых. Лечение проводится амбулаторно и только при тяжелом или осложненном течении заболевания показана госпитализация. В домашних условиях необходима изоляция больного и масочный режим. Назначается постельный режим, легкая диета и обильное питье. Важна гигиеническая обработка носоглотки и глаз три и более раз в день с использованием индивидуальных средств по уходу.

В целом, лечение аденовирусной инфекция у взрослых включает:

  • Противовирусную терапию, эффективность которой подтверждена многими исследованиями. Она сокращает длительность течения болезни, уменьшает проявления ее и тяжесть, препятствует активации бактериальной инфекции.
  • Патогенетическую терапию: дезинтоксикационные мероприятия (обильное питье), антигистаминные препараты, аскорбиновую кислоту, иммуномодулирующие препараты.
  • Симптоматическую терапию: жаропонижающие средства, при выраженной заложенности носа — сосудосуживающие капли (их не стоит использовать более 5–6 дней), при наличии кашля — противокашлевые и отхаркивающие средства.

Что касается самой противовирусной терапии, то она может состоять из:

  • Химиотерапевтических препаратов, оказывающих прямое воздействие на вирус — общее (при приеме внутрь или внутримышечном введении) и местное в случае конъюнктивита (глазные капли или мази и гели).
  • Неспецифической иммунотерапии (интерфероны, индукторы интерферона).

Препараты прямого действия быстро купируют симптомы в период разгара аденовирусных инфекций и назначаются большей частью при средней и тяжелой степени заболевания. С целью уменьшения частоты развития осложнений (пневмонии) и развития затяжного течения с рецидивами чаще всего применяется индуктор «поздних» интерферонов Кагоцел.

Вышеперечисленные препараты прямого действия активны в отношении не только вирусов гриппа, герпеса, но и аденовирусов. Они уменьшают длительность основных симптомов в период разгара аденовирусной инфекции (интоксикация, лихорадка, боль в горле, слезотечение), но почти не влияют на частоту вирус-ассоциированных пневмоний и рецидивы заболевания. Затяжное и рецидивирующее течение, «поздние» пневмонии связаны с длительным пребыванием аденовирусов в тканях, в основном, в лимфоидной.

Кагоцел и другие индукторы интерферонов уменьшают частоту развития пневмоний, затяжного и рецидивирующего течения. Также уменьшают длительность ринита и кашля. Учитывая то, что продолжительность действия этого препарата после однократного приема составляет пять суток, его можно применять коротким курсом — достаточно 4-х дней.

Не все химические противовирусные средства можно применять беременным и детям. Препараты интерферона имеют много побочных эффектов и их регулярное применение сопряжено с риском возникновения аутоиммунных заболеваний (псориаз, красная волчанка, Синдрома Шегрена, инсулинозависимый диабет).

В случае, если противопоказан прием химических фармацевтических препаратов, для лечения применяют гомеопатические средства (Сандра, Оциллококцинум) или противовирусные средства на растительной основе. Например, препарат Гипорамин (суппозитории, таблетки, мазь) разрешен к применению у беременных и детей с 3 лет. Он индуцирует продукцию интерферона и способствует сокращению длительности проявлений (кашель, ринит, температура, хрипы, стеноз гортани). Взрослым этот препарат назначают по 1 таблетке 4-5 раз в день, детям с 3до 12 лет по 1/2–1 таблетке 2-4 раза. Курс лечения составляет 3-5 суток.

Часто аденовирусная инфекция у взрослых протекает с длительным повышением температуры до 38-39 C, которая может держаться в течение 10-14 дней. Лихорадка требует симптоматического применения жаропонижающих средств. Если цифры не превышают 38,50 С и самочувствие больного удовлетворительное, можно обойтись народными методами снижения температуры и дать организму возможность побороться с вирусом.

Такие симптомы аденовирусной инфекции у взрослых, как резь в глазах и слезотечение устраняются местным применением глазных мазей, капель и гелей с противовирусной активностью. Из индукторов интерферона второго поколения капли Полудан показали лучшие результаты при поражениях глаз аденовирусом. Препарат способствует продукции собственного интерферона, который значительно превосходит по эффективности любые препараты готового интерферона. Капли вводят в конъюнктивальный мешок до 8 раз в сутки, а по мере улучшения частоту уменьшают до 3–4 в день.

В случае присоединения гнойной инфекции при конъюнктивите дополнительно назначаются антибиотики в каплях (мазях), но не более трех раз в день. Предпочтение отдается мази Тобрекс Сигницефу, Офтаквиксу. Больным с конъюнктивитом необходимо знать о его контагиозности (заразности), поэтому важно воздержаться от контактов с детьми, не лезть руками в глаза, пользоваться индивидуальным полотенцем и отдельными ватными спонжиками для глаз.

Гиперплазия лимфоидных образований. Этот симптом чаще встречается у детей. Лимфаденопатия, иногда выраженная, становится поводом для включения гомеопатических составов с действием на лимфатические узлы — Лимфомиозот, Вокара.

Боль или першение в горле. Для устранения этих симптомов можно применять полоскания отварами трав, раствором фурацилина, однако эффективнее средства, которые имеют широкий спектр антибактериальной активности и к тому же дают обезболивающий эффект: Декатилен, Стрепсилс Интенсив, Гексорал Табс, Фарингосепт, Гексализ, Фалиминт. Многие из них содержат масло перечной мяты или эвкалипта, которые устраняют раздражение, уменьшают саднение и придают таблеткам приятный вкус.

Для местного лечения ротоглотки рациональными являются комбинированные препараты, которые оказывают комплексное действие. Например, Гексализ, который проявляет противомикробное и противовирусное действие, а также оказывает противовоспалительный и обезболивающий эффект.

Противовирусную активность обеспечивают входящие в препарат лизоцим и эноксолон. Биклотим активен в отношении бактериальной флоры, а также оказывает местноанестезирующее и противовоспалительное действие. Взрослые могут рассасывать таблетки каждые два часа (максимально восемь таблеток в день). Важно то, что препарат разрешено применять у беременных и кормящих, а также детей.

Кашель. При этой инфекции он продуктивный (с мокротой) и нет такого надсадного сухого кашля как при трахеите. В комплексной терапии применяют отхаркивающие средства растительного происхождения: Таблетки от кашля с термопсисом, сироп Алтейка, Проспан, Гербион подорожник, Бронхиал с мать и мачехой и подорожником, Сироп солодки.

Также эффективным является прием препаратов Эсперал или Эриспирус. Действующее вещество фенспирид оказывает бронхолитический и противовоспалительный эффект. Проведенные исследования доказывают высокую эффективность этих препаратов в качестве противокашлевого средства при любых респираторных инфекциях.

Если посетить форум по вопросу лечения респираторно-вирусных заболеваний у взрослых, то становится ясно, что большинство больных для симптоматического лечения пользуются комбинированными препаратами, которые отпускаются в разных формах (таблетки, порошки для приготовления растворов) и без рецепта. Удобством является то, что в их составе — от трех до пяти фармакологических веществ.

В целом они обладают жаропонижающим, противовоспалительным и обезболивающим действием (за счет Парацетамола), сосудосуживающим и антиэкссудативным (деконгестант фенилэфрин эффективно устраняет заложенность носа), антигистаминным (фенирамин или хлорфенирамин устраняют аллергический отек слизистой носа и глотки, несколько подавляют кашель) и ангиопретекторным действием (рутозид и аскорбиновая кислота, которая укрепляет стенки сосудов и рассматривается как патогенетическое средство – усиливает выработку эндогенного интерферона).

Некоторые комбинированные средства включают также кофеин, который устраняет седативное действие антигистаминных препаратов, уменьшает вялость и повышает работоспособность. К числу таких, часто употребляемых комбинированных средств, можно отнести Антифлу, Колдрекс, Милистан мультисимптомный, Инфлюнет, Фервекс, Ринза, Терафлю.

Многие препараты сочетают в себе не только вышеперечисленные эффекты, но и противовирусный и интерфероногенный, поскольку дополнительно включают Римантадин. Это препарат АнвиМакс, АнГриКапс максима, Антигриппин-максимум. Последний удобен тем, что выпускается в форме капсул с раздельным содержанием Парацетамола, если нет необходимости в снижении температуры (капсула синего цвета). Все прочие ингредиенты содержит капсула красного цвета. С лечебной целью препарат применяется не позднее 2 суток от начала появления первых симптомов. Длительность курса не должна превышать пяти дней.

Комбинированные средства целесообразно принимать тогда, когда присутствуют все симптомы заболевания. При наличии одного или двух (повышенная температура и насморк), лучше ограничиться монопрепаратами. Риск возникновения побочных эффектов в этом случае снижается.

Как лечить аденовирусную инфекцию при подозрении на осложнения бактериального характера? Наличие осложнений в виде пневмонии, отита, синусита, при обострении хронического пиелонефрита или острых инфекциях мочевыводящих путей — показание к дополнительному назначению антибиотиков. Чаще всего антибиотик при остром отите и синусите назначается эмпирически. Это связано с тем, что эти состояния требуют срочного назначения антибактериальной терапии. Назначаются аминопенициллины и цефалоспорины, поскольку к ним чувствительны основные бактериальные возбудители.

В случае их назначения рекомендуется обязательное включение в схему лечения любого пробиотика для предупреждения дисбиотических нарушений, а параллельное профилактическое назначение противогрибковых препаратов является необоснованным. Лечение аденовирусной инфекции у детей будет рассмотрено отдельно.

источник